Bintrafusp alfa e doxorubicina cloridrato nel trattamento di pazienti con sarcoma avanzato (TRUST)

Criterio di inclusione:

1. Sarcoma dei tessuti molli confermato istologicamente con traslocazione sconosciuta (comprese le seguenti istologie ma non limitate a sarcomi pleomorfi indifferenziati, liposaroma dedifferenziato o leiomiosarcomi). La diagnosi deve essere rivista o confermata dalla rete RRePS (Réseau de référence en pathologie des sarcomes et des viscères) come raccomandato dall'NCI francese (Institut National du Cancer, Inca).
2. Malattia localmente avanzata metastatica o non resecabile,
3. Nessun precedente trattamento sistemico per malattia avanzata/metastatica,
4. Per lo stato TLS: campione di tessuto tumorale FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) archiviato disponibile o materiale tumorale appena ottenuto mediante biopsia. Tranne nel caso in cui l'analisi TLS sia già stata eseguita dalla piattaforma biopatologica presso l'Istituto Bergonié, la presenza o l'assenza di TLS deve essere confermata dalla revisione centrale basata sul campione di tessuto tumorale FFPE (archiviato o appena ottenuto mediante biopsia a scopo di ricerca),
5. Età ≥ 18 anni,
6. ECOG ≤ 1,
7. Aspettativa di vita > 3 mesi,
8. I pazienti devono avere una malattia misurabile definita come da RECIST v1.1 con almeno una lesione che può essere misurata in almeno una dimensione come > 10 mm con scansione TC spirale.,
9. Il paziente deve rispettare la raccolta delle biopsie tumorali e lo studio dei biomarcatori. I tumori devono essere accessibili per la biopsia,
10. Adeguata funzionalità ematologica, renale, metabolica ed epatica
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della randomizzazione. Il test di gravidanza su siero o urina deve essere ripetuto entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio,
12. Sia le donne che gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutto il periodo di trattamento e per almeno due mesi dopo l'interruzione del trattamento per le donne e quattro mesi per gli uomini.
13. Nessuna malattia maligna precedente o concomitante diagnosticata o trattata negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della vescica superficiale/non invasivo o del carcinoma a cellule basali o squamose in situ trattato con intento curativo; B. tumori GI resecati endoscopicamente limitati allo strato mucoso senza recidiva in > 1 anno,
14. Recupero al grado ≤ 1 da qualsiasi evento avverso derivato dal trattamento precedente (escluse alopecia e vitiligine di qualsiasi grado e neuropatia periferica non dolorosa di grado ≤ 2) secondo NCI-CTCAE, versione 5.0,
15. Consenso informato scritto volontariamente firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio,
16. Pazienti con una previdenza sociale conforme alla legge francese.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina e/o altre antracicline o antracedioni alla massima dose cumulativa o qualsiasi trattamento approvato o sperimentale mirato a PD1, PD-L1 o TGFB1,
2. Malignità nota del sistema nervoso centrale (SNC),
3. Uomini o donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace come descritto in precedenza; donne in gravidanza o che allattano,
4. Partecipazione a uno studio che prevede un intervento medico o terapeutico negli ultimi 30 giorni,
5. Precedente iscrizione al presente studio,
6. Paziente impossibilitato a seguire e rispettare le procedure dello studio per motivi geografici, sociali o psicologici,
7. Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco oggetto dello studio o a uno qualsiasi dei suoi componenti della formulazione,
8. Qualsiasi storia di anafilassi, o recente, entro 5 mesi, storia di asma incontrollabile,
9. Le persone private della libertà o poste sotto tutela legale,

10. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) ≥ 470 msec, ottenuto da tre ECG consecutivi,
    2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo,
    3. LVEF ≤ 50% per CTCAE v5 mediante MUGA o ecocardiogramma
    4. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, potenziale torsione di punta, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT,
    5. Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina pectoris instabile, ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia di grado NYHA ≥2, aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua, sopraventricolare aritmie inclusa la fibrillazione atriale, che sono incontrollate, ictus emorragico o trombotico, inclusi attacchi ischemici transitori, accidente vascolare cerebrale/ictus o qualsiasi altro sanguinamento del sistema nervoso centrale
11. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante:
12. Storia di diatesi emorragica o recente evento di sanguinamento maggiore,
13. Precedente trapianto di organi compreso il trapianto allogenico di cellule staminali, ad eccezione dei trapianti che non richiedono immunosoppressione,
14. Malattia intercorrente incontrollata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede terapia sistemica, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci o il soggetto ha avuto una storia di polmonite indotta da farmaci che ha richiesto steroidi per via orale o EV e/o altre malattie, che secondo il parere dello sperimentatore potrebbe compromettere la tolleranza del soggetto per lo studio o la capacità di partecipare costantemente alle procedure dello studio,
15. Infezione attiva inclusa la tubercolosi ,
16. Ha conosciuto l'epatite attiva B o l'epatite C,
17. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana,
18. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di trattamento. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere il vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la prima dose di trattamento, mentre ricevono i trattamenti in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose. Sono consentiti i vaccini antinfluenzali stagionali che non contengono un virus vivo,
19. Pazienti con trombosi venosa profonda in corso o pregressa nei 6 mesi precedenti la randomizzazione,
20. Qualsiasi controindicazione alla biopsia per la ricerca,
21. Qualsiasi altra controindicazione alla somministrazione di doxorubicina.
22. Pazienti con terapia anticoagulante orale a base di antagonisti della vitamina K.
23. Precedenti radiazioni mediastiniche.