Bintrafusp Alfa og Doxorubicin Hydrochloride til behandling af patienter med avanceret sarkom (TRUST)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet bløddelssarkom med ukendt translokation (herunder følgende histologier, men ikke begrænset til udifferentierede pleomorfe sarkomer, dedifferentierede liposaromer eller leiomyosarkomer). Diagnosen skal gennemgås eller bekræftes af RRePS Network (Réseau de référence en pathologie des sarcomes et des viscères) som anbefalet af det franske NCI (Institut National du Cancer, Inca).
2. Metastatisk eller uoperabel lokalt fremskreden sygdom,
3. Ingen tidligere systemisk behandling for avanceret/metastatisk sygdom,
4. For TLS-status: tilgængelig arkiveret FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) tumorvævsprøve eller tumormateriale, der nyligt er opnået ved biopsi. Bortset fra hvis TLS-analyse allerede er blevet udført af den biopatologiske platform på Bergonié Instituttet, skal tilstedeværelsen eller fraværet af TLS bekræftes ved central gennemgang baseret på FFPE-tumorvævsprøve (arkiveret eller nyindhentet ved biopsi til forskningsformål),
5. Alder ≥ 18 år,
6. ECOG ≤ 1,
7. Forventet levetid > 3 måneder,
8. Patienter skal have målbar sygdom defineret i henhold til RECIST v1.1 med mindst én læsion, der kan måles i mindst én dimension som > 10 mm med spiral CT-scanning.,
9. Patienten skal overholde indsamlingen af ​​tumorbiopsier og biomarkørundersøgelse. Tumorer skal være tilgængelige for biopsi,
10. Tilstrækkelig hæmatologisk, renal, metabolisk og hepatisk funktion
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før randomisering. Serum- eller uringraviditetstest skal gentages inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin,
12. Både kvinder og mænd skal være enige om at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele behandlingsperioden og i mindst to måneder efter seponering af behandlingen for kvinder og fire måneder for mænd.
13. Ingen tidligere eller samtidig malign sygdom diagnosticeret eller behandlet inden for de sidste 3 år undtagen overfladisk/non-invasiv blærecancer eller basal- eller pladecellecarcinom in situ behandlet med helbredende hensigt; b. endoskopisk resekeret GI-cancer begrænset til slimhindelaget uden recidiv inden for > 1 år,
14. Genopretning til grad ≤ 1 fra enhver uønsket hændelse afledt af tidligere behandling (eksklusive alopeci og vitiligo af enhver grad og ikke-smertefuld perifer neuropati grad ≤ 2) i henhold til NCI-CTCAE, version 5.0,
15. Frivilligt underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for enhver undersøgelsesspecifik procedure,
16. Patienter med en social sikring i overensstemmelse med den franske lov.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin og/eller andre anthracycliner eller anthracedioner ved den maksimale kumulative dosis eller enhver godkendt eller afprøvende behandling rettet mod PD1, PD-L1 eller TGFB1,
2. Kendt malignitet i centralnervesystemet (CNS),
3. Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode som tidligere beskrevet; kvinder, der er gravide eller ammer,
4. Deltagelse i en undersøgelse, der involverer en medicinsk eller terapeutisk intervention inden for de sidste 30 dage,
5. Tidligere tilmelding til denne undersøgelse,
6. Patient ude af stand til at følge og overholde undersøgelsesprocedurerne på grund af geografiske, sociale eller psykologiske årsager,
7. Kendt overfølsomhed over for ethvert involveret undersøgelseslægemiddel eller nogen af ​​dets formuleringskomponenter,
8. Enhver historie med anafylaksi, eller nylig, inden for 5 måneder, historie med ukontrollerbar astma,
9. Personer, der er frihedsberøvet eller sat under værgemål,

10. Et af følgende hjertekriterier:

    1. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) ≥ 470 msek, opnået fra tre på hinanden følgende EKG'er,
    2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG,
    3. LVEF ≤ 50 % pr. CTCAE v5 ved MUGA eller ekkokardiogram
    4. Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, potentiale for torsades de pointes, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet,
    5. Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hypertension, kongestiv hjertesvigt NYHA grad ≥2, ventrikulær arytmi, der kræver supraventrikulær terapi arytmier inklusive atrieflimren, som er ukontrolleret, hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald, cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde eller enhver anden blødning fra centralnervesystemet
11. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når du får et immunstimulerende middel:
12. Anamnese med blødende diatese eller nylig større blødningshændelse,
13. Tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation, undtagen transplantationer, der ikke kræver immunsuppression,
14. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom eller individ har haft en historie med lægemiddelinduceret pneumonitis, der har krævet orale eller IV steroider og/eller andre sygdomme, som efter investigators mening kan forringe forsøgspersonens tolerance over for undersøgelsen eller evne til konsekvent at deltage i undersøgelsesprocedurer,
15. Aktiv infektion inklusive tuberkulose,
16. Har kendt aktiv hepatitis B eller hepatitis C,
17. Har en kendt historie med human immundefektvirusinfektion,
18. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af behandlingen. Bemærk: Patienter, hvis de er optaget, bør ikke modtage levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af behandlingen, mens de modtager undersøgelsesbehandlinger og op til 30 dage efter den sidste dosis. Sæsonbetingede influenzavacciner, der ikke indeholder en levende virus, er tilladt,
19. Patienter med aktuel eller historie med dyb venetrombose inden for 6 måneder før randomisering,
20. Enhver kontraindikation til biopsi til forskningen,
21. Enhver anden kontraindikation til administration af Doxorubicin.
22. Patienter med oral antikoagulationsbehandling baseret på vitamin K-antagonist.
23. Tidligere mediastinal stråling.