Bintrafusp Alfa und Doxorubicin-Hydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Sarkom (TRUST)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch gesichertes Weichteilsarkom mit unbekannter Translokation (einschließlich der folgenden Histologien, aber nicht beschränkt auf undifferenzierte pleomorphe Sarkome, dedifferenzierte Liposarome oder Leiomyosarkome). Die Diagnose muss vom RRePS-Netzwerk (Réseau de référence en pathologie des sarcomes et des viscères) überprüft oder bestätigt werden, wie vom französischen NCI (Institut National du Cancer, Inca) empfohlen.
2. Metastasierte oder inoperable lokal fortgeschrittene Erkrankung,
3. Keine vorherige systemische Behandlung einer fortgeschrittenen/metastasierten Erkrankung,
4. Für TLS-Status: verfügbare archivierte FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded)-Tumorgewebeprobe oder durch Biopsie neu gewonnenes Tumormaterial. Außer wenn die TLS-Analyse bereits von der biopathologischen Plattform des Bergonié-Instituts durchgeführt wurde, sollte das Vorhandensein oder Fehlen von TLS durch eine zentrale Überprüfung auf der Grundlage einer FFPE-Tumorgewebeprobe (archiviert oder neu durch Biopsie zu Forschungszwecken erhalten) bestätigt werden.
5. Alter ≥ 18 Jahre,
6. ECOG ≤ 1,
7. Lebenserwartung > 3 Monate,
8. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, die gemäß RECIST v1.1 definiert ist, mit mindestens einer Läsion, die in mindestens einer Dimension mit einem Spiral-CT-Scan als > 10 mm gemessen werden kann.,
9. Der Patient muss sich an die Entnahme von Tumorbiopsien und Biomarkerstudien halten. Tumore müssen für eine Biopsie zugänglich sein,
10. Ausreichende hämatologische, renale, metabolische und hepatische Funktion
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Der Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest muss innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation wiederholt werden.
12. Sowohl Frauen als auch Männer müssen zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer und für mindestens zwei Monate nach Beendigung der Behandlung bei Frauen und vier Monate bei Männern eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
13. Keine frühere oder gleichzeitige maligne Erkrankung, die in den letzten 3 Jahren diagnostiziert oder behandelt wurde, außer bei oberflächlichem/nicht-invasivem Blasenkrebs oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom in situ, das mit kurativer Absicht behandelt wurde; B. endoskopisch resezierte GI-Karzinome, die auf die Schleimhautschicht begrenzt sind, ohne Rezidiv in > 1 Jahr,
14. Genesung auf Grad ≤ 1 von allen unerwünschten Ereignissen, die aus einer vorherigen Behandlung stammen (ausgenommen Alopezie und Vitiligo jeden Grades und nicht schmerzhafte periphere Neuropathie Grad ≤ 2) gemäß NCI-CTCAE, Version 5.0,
15. Freiwillige unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor jedem studienspezifischen Verfahren,
16. Patienten mit einer Sozialversicherung nach französischem Recht.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin und/oder anderen Anthrazyklinen oder Anthrazedonen in der maximalen kumulativen Dosis oder einer zugelassenen oder in der Prüfung befindlichen Behandlung, die auf PD1, PD-L1 oder TGFB1 abzielt,
2. Bekannte Malignität des Zentralnervensystems (ZNS),
3. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode wie oben beschrieben anwenden; Frauen, die schwanger sind oder stillen,
4. Teilnahme an einer Studie mit medizinischer oder therapeutischer Intervention in den letzten 30 Tagen,
5. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie,
6. Patient, der aus geografischen, sozialen oder psychologischen Gründen nicht in der Lage ist, die Studienverfahren zu befolgen und einzuhalten,
7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein beteiligtes Studienmedikament oder einen seiner Formulierungsbestandteile,
8. Jegliche Anaphylaxie in der Anamnese oder kürzlich innerhalb von 5 Monaten aufgetretene Anamnese von unkontrollierbarem Asthma,
9. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die unter gesetzlicher Vormundschaft stehen,

10. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) ≥ 470 ms, erhalten aus drei aufeinanderfolgenden EKGs,
    2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs,
    3. LVEF ≤ 50 % pro CTCAE v5 durch MUGA oder Echokardiogramm
    4. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Potenzial für Torsades de Pointes, angeborenes langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder andere Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie sich verlängern das QT-Intervall,
    5. Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Operation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Hypertonie, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA Grad ≥2, ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern, supraventrikulär unkontrollierte Arrhythmien einschließlich Vorhofflimmern, hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, zerebrale Gefäßinsuffizienz/Schlaganfall oder andere Blutungen des zentralen Nervensystems
11. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird:
12. Blutungsdiathese in der Vorgeschichte oder kürzlich aufgetretenes schweres Blutungsereignis,
13. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation, außer Transplantationen, die keine Immunsuppression erfordern,
14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, arzneimittelinduzierte interstitielle Lungenerkrankung oder das Subjekt hatte eine Vorgeschichte von arzneimittelinduzierter Pneumonitis, die orale oder intravenöse Steroide erforderte, und/oder andere Krankheiten, die nach Meinung des Prüfarztes die Toleranz des Probanden für die Studie oder die Fähigkeit zur konsequenten Teilnahme an Studienverfahren beeinträchtigen könnten,
15. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose ,
16. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C,
17. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immunschwächevirus,
18. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis, während der Studienbehandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt,
19. Patienten mit aktueller oder früherer tiefer Venenthrombose innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung,
20. Jede Kontraindikation für die Biopsie für die Forschung,
21. Jede andere Kontraindikation für die Verabreichung von Doxorubicin.
22. Patienten mit oraler Antikoagulationstherapie auf Basis von Vitamin-K-Antagonisten.
23. Vorherige mediastinale Bestrahlung.