Bintrafusp Alfa i chlorowodorek doksorubicyny w leczeniu pacjentów z zaawansowanym mięsakiem (TRUST)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony mięsak tkanek miękkich z nieznaną translokacją (w tym następujące histologie, ale nie ograniczając się do niezróżnicowanych mięsaków pleomorficznych, odróżnicowanych tłuszczakomięśniaków lub mięsaków gładkokomórkowych). Diagnoza musi zostać zweryfikowana lub potwierdzona przez sieć RRePS (Réseau de référence en pathologie des sarcomes et des viscères), zgodnie z zaleceniami francuskiego NCI (Institut National du Cancer, Inca).
2. Choroba miejscowo zaawansowana z przerzutami lub nieoperacyjna,
3. Brak wcześniejszego leczenia systemowego zaawansowanej/przerzutowej choroby,
4. Dla statusu TLS: dostępna zarchiwizowana próbka tkanki guza FFPE (utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie) lub nowo uzyskany materiał guza w wyniku biopsji. Z wyjątkiem sytuacji, gdy analiza TLS została już wykonana przez platformę biopatologiczną w Bergonié Institute, obecność lub brak TLS należy potwierdzić w centralnym przeglądzie na podstawie próbki tkanki guza FFPE (zarchiwizowanej lub nowo uzyskanej w drodze biopsji do celów badawczych),
5. Wiek ≥ 18 lat,
6. ECOG ≤ 1,
7. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące,
8. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną zgodnie z RECIST v1.1 z co najmniej jedną zmianą, którą można zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze jako > 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej.
9. Pacjent musi przestrzegać pobierania biopsji guza i badania biomarkerów. Guzy muszą być dostępne do biopsji,
10. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerkowa, metaboliczna i wątrobowa
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed randomizacją. test ciążowy z surowicy lub moczu należy powtórzyć w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku,
12. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej dwa miesiące po zakończeniu leczenia w przypadku kobiet i cztery miesiące w przypadku mężczyzn.
13. Brak wcześniejszej lub współistniejącej choroby nowotworowej zdiagnozowanej lub leczonej w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem powierzchownego/nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego in situ leczonego z zamiarem wyleczenia; B. endoskopowo usunięte raki przewodu pokarmowego ograniczone do błony śluzowej bez nawrotu powyżej 1 roku,
14. Powrót do stopnia ≤ 1 po jakimkolwiek zdarzeniu niepożądanym wynikającym z wcześniejszego leczenia (z wyłączeniem łysienia i bielactwa dowolnego stopnia oraz niebolesnej neuropatii obwodowej stopnia ≤ 2) zgodnie z NCI-CTCAE, wersja 5.0,
15. dobrowolnie podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem,
16. Pacjenci z ubezpieczeniem społecznym zgodnie z prawem francuskim.

Kryteria wyłączenia:

1. wcześniejsze leczenie doksorubicyną, daunorubicyną, epirubicyną, idarubicyną i/lub innymi antracyklinami lub antracedionami w maksymalnej dawce skumulowanej lub jakimkolwiek zatwierdzonym lub eksperymentalnym leczeniem ukierunkowanym na PD1, PD-L1 lub TGFB1,
2. Znany nowotwór ośrodkowego układu nerwowego (OUN),
3. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji opisanej powyżej; kobiety w ciąży lub karmiące piersią,
4. Udział w badaniu obejmującym interwencję medyczną lub terapeutyczną w ciągu ostatnich 30 dni,
5. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu,
6. Pacjent niezdolny do przestrzegania procedur badania z przyczyn geograficznych, społecznych lub psychologicznych,
7. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek badany lek lub którykolwiek ze składników jego preparatu,
8. Jakakolwiek historia anafilaksji lub niedawna, w ciągu 5 miesięcy, historia niekontrolowanej astmy,
9. Osoby pozbawione wolności lub umieszczone pod opieką prawną,

10. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    1. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTcF) ≥ 470 ms, uzyskany z trzech kolejnych zapisów EKG,
    2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG,
    3. LVEF ≤ 50% według CTCAE v5 według MUGA lub echokardiogramu
    4. Jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzenia arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, ryzyko torsades de pointes, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. odstęp QT,
    5. Przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy którykolwiek z poniższych zabiegów lub stanów: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca stopnia ≥2 wg NYHA, komorowe zaburzenia rytmu wymagające ciągłego leczenia, nadkomorowe zaburzenia rytmu, w tym migotanie przedsionków, które są niekontrolowane, udar krwotoczny lub zakrzepowy, w tym przemijające napady niedokrwienne, incydent naczyniowy/udar mózgu lub inne krwawienia z ośrodkowego układu nerwowego
11. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego:
12. Skaza krwotoczna w wywiadzie lub niedawne poważne krwawienie ,
13. Uprzedni przeszczep narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, z wyjątkiem przeszczepów, które nie wymagają immunosupresji,
14. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami lub pacjent miał zapalenie płuc wywołane lekami, które wymagało doustnych lub dożylnych sterydów i/lub inne choroby, które w opinii badacza może osłabić tolerancję badania lub zdolność do konsekwentnego uczestniczenia w procedurach badawczych,
15. Aktywna infekcja, w tym gruźlica,
16. Czy rozpoznano czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C,
17. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności,
18. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia, podczas otrzymywania badanego leczenia i do 30 dni po ostatniej dawce. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej, które nie zawierają żywego wirusa,
19. Pacjenci z obecną lub przebytą zakrzepicą żył głębokich w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją,
20. Jakiekolwiek przeciwwskazania do biopsji do badania,
21. Jakiekolwiek inne przeciwwskazania do podania doksorubicyny.
22. Pacjenci leczeni doustnym lekiem przeciwzakrzepowym opartym na antagonistach witaminy K.
23. Wcześniejsze napromieniowanie śródpiersia.