Bintrafusp Alfa et chlorhydrate de doxorubicine dans le traitement des patients atteints de sarcome avancé (TRUST)

Critère d'intégration:

1. Sarcome des tissus mous confirmé histologiquement avec translocation inconnue (y compris les histologies suivantes, mais sans s'y limiter, les sarcomes pléomorphes indifférenciés, les liposaromes dédifférenciés ou les léiomyosarcomes). Le diagnostic doit être revu ou confirmé par le Réseau RRePS (Réseau de référence en pathologie des sarcomes et des viscères) tel que recommandé par le NCI (Institut National du Cancer, Inca).
2. Maladie localement avancée métastatique ou non résécable,
3. Aucun traitement systémique antérieur pour une maladie avancée/métastatique,
4. Pour le statut TLS : échantillon de tissu tumoral archivé disponible FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) ou matériel tumoral nouvellement obtenu par biopsie. Sauf si des analyses TLS ont déjà été réalisées par la plateforme de biopathologie de l'Institut Bergonié, la présence ou l'absence de TLS doit être confirmée par un examen central basé sur un échantillon de tissu tumoral FFPE (archivé ou nouvellement obtenu par biopsie à des fins de recherche),
5. Âge ≥ 18 ans,
6. ECOG ≤ 1,
7. Espérance de vie > 3 mois,
8. Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie selon RECIST v1.1 avec au moins une lésion qui peut être mesurée dans au moins une dimension comme > 10 mm avec un scanner spiralé.,
9. Le patient doit se conformer au recueil des biopsies tumorales et à l'étude des biomarqueurs. Les tumeurs doivent être accessibles pour la biopsie,
10. Fonction hématologique, rénale, métabolique et hépatique adéquate
11. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la randomisation. Le test de grossesse sérique ou urinaire doit être répété dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude,
12. Les femmes et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée du traitement et pendant au moins deux mois après l'arrêt du traitement pour les femmes et quatre mois pour les hommes.
13. Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée au cours des 3 dernières années, à l'exception du cancer de la vessie superficiel/non invasif ou du carcinome basocellulaire ou épidermoïde in situ traité à visée curative ; b. cancers gastro-intestinaux réséqués par endoscopie limités à la couche muqueuse sans récidive en > 1 an,
14. Récupération à un grade ≤ 1 de tout événement indésirable dérivé d'un traitement antérieur (à l'exclusion de l'alopécie et du vitiligo de tout grade et de la neuropathie périphérique non douloureuse de grade ≤ 2) selon NCI-CTCAE, version 5.0,
15. Consentement éclairé écrit volontairement signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude,
16. Patients bénéficiant d'une sécurité sociale conforme à la loi française.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par la doxorubicine, la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine et/ou toute autre anthracycline ou anthracédione à la dose cumulative maximale ou tout traitement approuvé ou expérimental ciblant PD1, PD-L1 ou TGFB1,
2. Malignité connue du système nerveux central (SNC),
3. Hommes ou femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une méthode de contraception efficace telle que décrite précédemment ; les femmes enceintes ou qui allaitent,
4. Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique dans les 30 derniers jours,
5. Inscription précédente dans la présente étude,
6. Patient incapable de suivre et de se conformer aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques,
7. Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude impliqué ou à l'un de ses composants de formulation,
8. Tout antécédent d'anaphylaxie, ou récent, dans les 5 mois, antécédent d'asthme incontrôlable,
9. Les personnes privées de liberté ou placées sous tutelle légale,

10. L'un des critères cardiaques suivants :

    1. Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF) ≥ 470 msec, obtenu à partir de trois ECG consécutifs,
    2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos,
    3. FEVG ≤ 50 % par CTCAE v5 par MUGA ou échocardiogramme
    4. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le potentiel de torsades de pointes, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT,
    5. Expérience de l'une des procédures ou affections suivantes au cours des 6 mois précédents : greffe de pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angor instable, hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive de grade NYHA ≥2, arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu, supraventriculaire les arythmies, y compris la fibrillation auriculaire, incontrôlées, les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques ou thrombotiques, y compris les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux/accidents vasculaires cérébraux ou tout autre saignement du système nerveux central
11. Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant :
12. Antécédents de diathèse hémorragique ou événement hémorragique majeur récent ,
13. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches, à l'exception des greffes qui ne nécessitent pas d'immunosuppression,
14. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique, une maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse ou le sujet a eu des antécédents de pneumonie d'origine médicamenteuse nécessitant des stéroïdes oraux ou IV, et / ou d'autres maladies, qui de l'avis de l'investigateur, pourrait altérer la tolérance du sujet à l'étude ou sa capacité à participer régulièrement aux procédures de l'étude,
15. Infection active dont tuberculose ,
16. A une hépatite B ou une hépatite C active connue,
17. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine,
18. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de traitement. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose de traitement, pendant qu'ils reçoivent les traitements de l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés,
19. Patients présentant ou ayant des antécédents de thrombose veineuse profonde dans les 6 mois précédant la randomisation,
20. Toute contre-indication à la biopsie pour la recherche,
21. Toute autre contre-indication à l'administration de Doxorubicine,.
22. Patients sous traitement anticoagulant oral à base d'antagoniste de la vitamine K.
23. Radiation médiastinale antérieure.