Бинтрафусп альфа и доксорубицина гидрохлорид в лечении пациентов с запущенной саркомой (TRUST)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная саркома мягких тканей с неизвестной транслокацией (включая следующие гистологии, но не ограничиваясь ими, недифференцированные плеоморфные саркомы, дедифференцированные липосаромы или лейомиосаркомы). Диагноз должен быть проверен или подтвержден сетью RRePS (Réseau de référence en pathologie des sarcomes et des viscères) в соответствии с рекомендациями французского NCI (Institut National du Cancer, Inca).
2. Метастатическое или нерезектабельное местнораспространенное заболевание,
3. Отсутствие предшествующего системного лечения распространенного/метастатического заболевания,
4. Для статуса TLS: доступный заархивированный FFPE (формалин-фиксированный парафиновый) образец опухолевой ткани или опухолевой материал, недавно полученный с помощью биопсии. За исключением случаев, когда анализ TLS уже был выполнен биопатологической платформой в Институте Бергонье, наличие или отсутствие TLS должно быть подтверждено центральной проверкой на основе образца опухолевой ткани FFPE (заархивированного или недавно полученного путем биопсии для исследовательских целей).
5. Возраст ≥ 18 лет,
6. ЭКОГ ≤ 1,
7. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев,
8. Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определенное в соответствии с RECIST v1.1, с по крайней мере одним поражением, которое может быть измерено по крайней мере в одном измерении как> 10 мм с помощью спиральной КТ.,
9. Пациент должен соблюдать требования по забору биопсии опухоли и исследованию биомаркеров. Опухоли должны быть доступны для биопсии.
10. Адекватная гематологическая, почечная, метаболическая и печеночная функции
11. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до рандомизации. Анализ сыворотки или мочи на беременность необходимо повторить в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата.
12. И женщины, и мужчины должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение как минимум двух месяцев после прекращения лечения для женщин и четырех месяцев для мужчин.
13. Отсутствие предшествующих или сопутствующих злокачественных заболеваний, диагностированных или пролеченных за последние 3 года, за исключением поверхностного/неинвазивного рака мочевого пузыря или базально- или плоскоклеточного рака in situ, пролеченного с лечебной целью; б. эндоскопически резецированный рак ЖКТ, ограниченный слоем слизистой оболочки без рецидива в течение > 1 года,
14. Восстановление до степени ≤ 1 после любого нежелательного явления, связанного с предшествующим лечением (за исключением алопеции и витилиго любой степени и безболезненной периферической невропатии степени ≤ 2) в соответствии с NCI-CTCAE, версия 5.0,
15. Добровольно подписанное и датированное письменное информированное согласие до проведения какой-либо конкретной процедуры исследования,
16. Пациенты с социальным обеспечением в соответствии с французским законодательством.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение доксорубицином, даунорубицином, эпирубицином, идарубицином и/или любыми другими антрациклинами или антрацедионами в максимальной кумулятивной дозе или любым утвержденным или исследуемым лечением, нацеленным на PD1, PD-L1 или TGFB1,
2. Известные злокачественные новообразования центральной нервной системы (ЦНС),
3. Мужчины или женщины детородного возраста, которые не используют эффективный метод контрацепции, как описано выше; женщины, которые беременны или кормят грудью,
4. Участие в исследовании, включающем медицинское или терапевтическое вмешательство в течение последних 30 дней,
5. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании,
6. Пациент не может следовать и соблюдать процедуры исследования по каким-либо географическим, социальным или психологическим причинам,
7. Известная гиперчувствительность к любому исследуемому лекарственному средству или любому из компонентов его состава,
8. Любая история анафилаксии или недавняя, в течение 5 месяцев, история неконтролируемой астмы,
9. Лица, лишенные свободы или находящиеся под законной опекой,

10. Любой из следующих сердечных критериев:

    1. Средний скорректированный интервал QT в покое (QTcF) ≥ 470 мс, полученный из трех последовательных ЭКГ,
    2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое,
    3. ФВ ЛЖ ≤ 50% по CTCAE v5 по данным MUGA или эхокардиограммы
    4. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, потенциальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лечение, известное как удлиняющее интервал QT,
    5. Опыт любой из следующих процедур или состояний за предшествующие 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, стентирование сосудов, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, неконтролируемая артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность ≥2 степени по NYHA, желудочковые аритмии, требующие непрерывной терапии, суправентрикулярные аритмии, включая мерцательную аритмию, которые являются неконтролируемыми, геморрагический или тромботический инсульт, включая транзиторные ишемические атаки, нарушение мозгового кровообращения/инсульт или любое другое кровотечение в центральной нервной системе
11. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства:
12. Геморрагический диатез в анамнезе или недавнее крупное кровотечение,
13. предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток, за исключением трансплантаций, не требующих иммуносупрессии,
14. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую системной терапии, интерстициальное заболевание легких, вызванное лекарственными препаратами, или у субъекта в анамнезе лекарственный пневмонит, требующий перорального или внутривенного введения стероидов, и/или другие заболевания, которые по мнению исследователя, может ухудшить толерантность субъекта к исследованию или способность постоянно участвовать в процедурах исследования,
15. Активная инфекция, включая туберкулез,
16. Известный активный гепатит B или гепатит C,
17. Имеет известную историю инфекции вируса иммунодефицита человека,
18. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы лечения. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы лечения, во время получения исследуемого лечения и до 30 дней после последней дозы. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
19. Пациенты с тромбозом глубоких вен в настоящее время или в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации,
20. Наличие противопоказаний к биопсии для исследования,
21. Любые другие противопоказания к применению доксорубицина.
22. Пациенты с пероральной антикоагулянтной терапией на основе антагониста витамина К.
23. Предшествующее облучение средостения.