Studie souběžné chemoradiace v kombinaci s nebo bez PD1 inhibitoru AB122 Receptor adenosinu 2a / Inhibitor adenosinového 2b receptoru AB928 u lokálně pokročilých nádorů hlavy a krku (PANTHEoN)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud platí všechna níže uvedená kritéria.

1. Věk ≥ 18 let.
2. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
3. Stav výkonu ECOG 0-2.
4. Histologicky potvrzený spinocelulární karcinom hlavy a krku orofaryngu, hrtanu, hypofaryngu nebo hltanu.
5. Splňuje kritéria způsobilosti pro léčbu souběžnou cisplatinou s ozařováním pro definitivní léčbu spinocelulárních karcinomů hlavy a krku. Kritéria způsobilosti jsou následující: HPV-negativní stadium III-IVB nebo HPV-pozitivní stadia II-III a výběr pacientů ve stádiu I podle uvážení PI.

6. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně definovaná takto:

   1. Neutrofily ≥ 1500/μl (při absenci podpory růstovým faktorem)
   2. Krevní destičky ≥ 100 x 103/μL bez transfuze
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí
   5. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN
   6. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN
   7. Přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít přímý bilirubin ≤ 3 x ULN).
   8. Počet bílých krvinek ≥ 2500/μl
   9. Počet lymfocytů ≥ 500/μL
   10. Albumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dl)

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z níže uvedených kritérií.

1. Předchozí léčba spinocelulárního karcinomu hlavy a krku včetně systémových terapií, lokálních terapií nebo ozařování.
2. Závažné zdravotní nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit testy studie: velký chirurgický zákrok nebo trauma za posledních 28 dní, známé současné těhotenství, špatně kontrolovaný diabetes (opakovaná hladina glukózy > 250), anamnéza nebo současné klinicky relevantní abnormality koagulace, jak je stanoveno PI . Tracheostomie a umístění vyživovací sondy jsou povoleny kdykoli.
3. Známá další malignita během posledních 3 let (výjimky: bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ, které prošly kurativní terapií).
4. Aktivní nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo anamnéza syndromu, který vyžadoval léky modifikující onemocnění, systémové steroidy (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo imunosupresivní léky, s výjimkou vitiliga, endokrinopatií u účastníků stabilních na hormonální substituční terapii nebo vyřešených dětské astma/atopie během posledních 2 let. Účastníci s astmatem vyžadující intermitentní užívání bronchodilatancií (jako je albuterol) nebudou z této studie vyloučeni. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů při insuficienci nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena. Tato kritéria vyloučení platí pouze pro kohorty 1 a 2, ale byla by povolena pro kohortu 3.
5. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou antibiotickou léčbu, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie ve stanovisku vyšetřovatele nebo PI.
6. Anamnéza infarktu myokardu do 6 měsíců nebo anamnéza arteriální tromboembolické příhody do 3 měsíců od první dávky hodnocené látky.
7. Známá infekce virem hepatitidy B, virem hepatitidy C nebo virem lidské imunodeficience (HIV).
8. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT).
9. Krvácení nebo krvácení stupně ≥ 3 během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
10. Pouze kohorta 2: Neschopnost spolknout léky.
11. Pouze kohorta 2: Malabsorpční stav, který by změnil absorpci perorálně podávaných léků.
12. Důkaz dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení (tj. při absenci terapeutické antikoagulace); INR nebo aPTT ≥ 1,5 ULN.
13. Užívání léků, které pravděpodobně významně ovlivňují hojení ran nebo srážlivost (např. steroidy, antikoagulancia, aspirin > 325 mg denně nebo jiné NSAID vícekrát denně).

14. Léčba terapeutickými perorálními nebo intravenózními (IV) antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).

    A. Topická antibiotika nejsou povolena do 24 hodin od odběru „Skin biopsiy Pair 1“, pokud se předpokládá, že oblasti aplikace budou interferovat s předpokládanými místy biopsií.

15. Použití systémových steroidů >10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) během 7 dnů před odběrem "Skin biopsiy Pair 1" s výjimkou pulzních dávek steroidů den před a po CT k prevenci alergie na kontrast.
16. Použití jakýchkoli živých oslabených vakcín proti infekčním onemocněním (např. chřipka, plané neštovice) během 4 týdnů (28 dnů) od zahájení zkoušeného přípravku.
17. Předchozí léčba anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA-4 nebo jiným inhibitorem nebo agonistou imunitního kontrolního bodu jako monoterapie nebo v kombinaci.

18. Užívání jiných hodnocených léků (léky neprodávané pro žádnou indikaci) během 28 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním hodnoceného přípravku.

    Kromě toho jsou účastníci vyloučeni z kohorty 2, pokud platí některé z níže uvedených kritérií.

19. Předchozí léčba činidlem zaměřeným na adenosinovou dráhu.
20. Léčba známými substráty proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) s úzkým terapeutickým oknem, podávanými perorálně (např. prazosin, rosuvastatin) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
21. Léčba známými substráty P-glykoproteinu (P-gp) s úzkým terapeutickým oknem, podávanými perorálně (např. digoxin) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
22. Léčba známými silnými induktory CYP3A4 (např. rifampinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) a silnými inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycinem, grapefruitovým džusem, itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, telitromycinem) nebo vorikonazolem do 4 týdnů a vorikonazolem 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.