Eine Studie zur gleichzeitigen Radiochemotherapie in Kombination mit oder ohne PD1-Inhibitor AB122-Adenosin-2a-Rezeptor-/Adenosin-2b-Rezeptor-Inhibitor-AB928-Therapien bei lokal fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs (PANTHEoN)

Einschlusskriterien:

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle nachstehenden Kriterien zutreffen.

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
3. ECOG-Leistungsstatus 0-2.
4. Histologisch gesichertes Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom des Oropharynx, Larynx, Hypopharynx oder Pharynx.
5. Erfüllt die Zulassungskriterien für die Behandlung mit Cisplatin gleichzeitig mit Bestrahlung zur definitiven Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich. Die Eignungskriterien lauten wie folgt: HPV-negative Stadien III-IVB oder HPV-positive Stadien II-III und ausgewählte Patienten im Stadium I nach Ermessen des PI.

6. Angemessene Organ- und Markfunktion definiert als:

   1. Neutrophile ≥ 1500/μl (ohne Wachstumsfaktorunterstützung)
   2. Thrombozyten ≥ 100 x 103/μl ohne Transfusion
   3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung
   5. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
   6. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
   7. Direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (ausgenommen Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die ein direktes Bilirubin ≤ 3 x ULN haben müssen).
   8. Leukozytenzahl ≥ 2500/μl
   9. Lymphozytenzahl ≥ 500/μl
   10. Albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft.

1. Vorherige Behandlung des Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinoms einschließlich systemischer Therapien, lokaler Therapien oder Bestrahlung.
2. Wichtige medizinische oder andere Bedingungen, die die Studientests beeinflussen könnten: größere Operation oder Trauma in den letzten 28 Tagen, bekannte aktuelle Schwangerschaft, schlecht eingestellter Diabetes (wiederholter Glukosewert > 250), Vorgeschichte oder aktuelle klinisch relevante Gerinnungsanomalien, wie vom PI festgestellt . Tracheotomie und Platzierung einer Ernährungssonde sind jederzeit erlaubt.
3. Bekannte zusätzliche Malignome innerhalb der letzten 3 Jahre (Ausnahmen: Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder kurativ therapiertes Carcinoma in situ).
4. Aktive oder dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte eines Syndroms, das krankheitsmodifizierende Mittel, systemische Steroide (> 10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder immunsuppressive Medikamente erforderte, mit Ausnahme von Vitiligo, Endokrinopathien bei Teilnehmern, die unter Hormonersatztherapie stabil waren, oder behoben Asthma/Atopie im Kindesalter innerhalb der letzten 2 Jahre. Teilnehmer mit Asthma, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren (wie Albuterol) benötigen, werden von dieser Studie nicht ausgeschlossen. Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder physiologischer Kortikosteroidersatz bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet und ist erlaubt. Dieses Ausschlusskriterium gilt nur für die Kohorten 1 und 2, wäre aber für Kohorte 3 zulässig.
5. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordern, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen in der Stellungnahme einschränken würden des Ermittlers oder PI.
6. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten oder Vorgeschichte eines arteriellen thromboembolischen Ereignisses innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis des Prüfpräparats.
7. Bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus, dem Hepatitis-C-Virus oder dem Humanen Immunschwächevirus (HIV).
8. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs.
9. Hämorrhagie Grad ≥ 3 oder Blutungsereignis innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
10. Nur Kohorte 2: Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken.
11. Nur Kohorte 2: Malabsorptionszustand, der die Absorption von oral verabreichten Medikamenten verändern würde.
12. Nachweis einer angeborenen Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie mit Blutungsrisiko (d. h. ohne therapeutische Antikoagulation); INR oder aPTT ≥ 1,5 ULN.
13. Einnahme von Medikamenten, die wahrscheinlich die Wundheilung oder Blutgerinnung erheblich beeinträchtigen (z. Steroide, Antikoagulantien, Aspirin > 325 mg pro Tag oder andere NSAID mehr einmal pro Tag).

14. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. um einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung vorzubeugen) sind für die Studie geeignet.

    A. Topische Antibiotika sind innerhalb von 24 Stunden nach der Entnahme „Hautbiopsiepaar 1“ nicht zulässig, wenn die Anwendungsbereiche voraussichtlich mit den vorgesehenen Biopsiestellen interferieren.

15. Anwendung von systemischen Steroiden > 10 mg Prednison (oder Äquivalent) innerhalb von 7 Tagen vor der Entnahme von „Hautbiopsiepaar 1“, mit Ausnahme von Steroiden in Pulsdosis am Tag vor und nach CT zur Vorbeugung einer Kontrastmittelallergie.
16. Verwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten (z. B. Influenza, Windpocken) innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) nach Beginn des Prüfpräparats.
17. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-L1-, Anti-PD-1-, Anti-CTLA-4- oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitor oder -Agonisten als Monotherapie oder in Kombination.

18. Verwendung anderer Prüfpräparate (Arzneimittel, die für keine Indikation vermarktet werden) innerhalb von 28 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Verabreichung des Prüfpräparats.

    Darüber hinaus werden Teilnehmer aus Kohorte 2 ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft.

19. Vorherige Behandlung mit einem Wirkstoff, der auf den Adenosin-Weg abzielt.
20. Behandlung mit bekannten Substraten des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) mit einem engen therapeutischen Fenster, oral verabreicht (z. B. Prazosin, Rosuvastatin) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
21. Behandlung mit bekannten P-Glykoprotein (P-gp)-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster, oral verabreicht (z. B. Digoxin) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
22. Behandlung mit bekannten starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) und starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin und Voriconazol) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.