Een studie van gelijktijdige chemoradiatie in combinatie met of zonder PD1-remmer AB122 adenosine 2a-receptor / adenosine 2b-receptorremmer AB928-therapieën bij lokaal gevorderde hoofd-halskanker (PANTHEoN)

Inclusiecriteria:

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle onderstaande criteria van toepassing zijn.

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
3. ECOG-prestatiestatus 0-2.
4. Histologisch bevestigd hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom van de orofarynx, larynx, hypofarynx of pharynx.
5. Voldoet aan de criteria om in aanmerking te komen voor gelijktijdige behandeling met cisplatine en bestraling voor de definitieve behandeling van plaveiselcelcarcinomen in het hoofd en de hals. Geschiktheidscriteria zijn als volgt: HPV-negatief stadium III-IVB of HPV-positief stadium II-III en geselecteerde stadium I-patiënten naar goeddunken van PI.

6. Adequate orgaan- en beenmergfunctie gedefinieerd als het volgende:

   1. Neutrofielen ≥ 1500/μL (bij afwezigheid van groeifactorondersteuning)
   2. Bloedplaatjes ≥ 100 x 103/μL zonder transfusie
   3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
   4. Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring ≥ 50 ml/min zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking
   5. Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
   6. Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN
   7. Direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve deelnemers met het syndroom van Gilbert die direct bilirubine ≤ 3 x ULN moeten hebben).
   8. WBC-telling ≥ 2500/μL
   9. Aantal lymfocyten ≥ 500/μl
   10. Albumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de onderstaande criteria van toepassing is.

1. Voorafgaande behandeling van plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals, inclusief systemische therapieën, lokale therapieën of bestraling.
2. Ernstige medische of andere aandoeningen die van invloed kunnen zijn op de onderzoeksassays: grote operatie of trauma in de afgelopen 28 dagen, bekende huidige zwangerschap, slecht gecontroleerde diabetes (herhaalde glucose >250), geschiedenis van of huidige klinisch relevante stollingsafwijkingen, zoals bepaald door de PI . Tracheostomie en plaatsing van de voedingssonde zijn te allen tijde toegestaan.
3. Bekende bijkomende maligniteit in de afgelopen 3 jaar (uitzonderingen: basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom-in-situ die een curatieve therapie hebben ondergaan).
4. Actieve of gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor ziektemodificerende middelen, systemische steroïden (>10 mg prednison per dag of equivalent) of immunosuppressiva nodig waren, behalve vitiligo, endocrinopathieën bij deelnemers stabiel op hormoonsubstitutietherapie, of verdwenen astma/atopie bij kinderen in de afgelopen 2 jaar. Deelnemers met astma die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders (zoals albuterol) vereisen, zullen niet worden uitgesloten van deze studie. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan. Dit uitsluitingscriterium is alleen van toepassing op cohort 1 en 2, maar zou worden toegelaten tot cohort 3.
5. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie waarvoor systemische antibiotische therapie nodig is, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten naar de mening zouden beperken van de Onderzoeker of PI.
6. Voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden of voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolische gebeurtenis binnen 3 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Bekende infectie met hepatitis B-virus, hepatitis C-virus of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
8. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT-scan) van de borstkas.
9. Graad ≥ 3 bloeding of bloeding binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
10. Alleen cohort 2: onvermogen om medicijnen te slikken.
11. Alleen cohort 2: aandoening van malabsorptie die de absorptie van oraal toegediende medicatie zou veranderen.
12. Bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloeding (d.w.z. bij afwezigheid van therapeutische antistolling); INR of aPTT ≥ 1,5 ULN.
13. Gebruik van medicijnen die de wondgenezing of stolling aanzienlijk kunnen beïnvloeden (bijv. steroïden, antistollingsmiddelen, aspirine > 325 mg per dag of andere NSAID meermaals per dag).

14. Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze (IV) antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. ter voorkoming van een urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking voor de studie.

    A. Topische antibiotica zijn niet toegestaan ​​binnen 24 uur vanaf de collectie "Huidbiopsie paar 1" als wordt verwacht dat de toepassingsgebieden de verwachte plaatsen van biopsieën zullen verstoren.

15. Gebruik van systemische steroïden >10 mg prednison (of equivalent) binnen 7 dagen voorafgaand aan de afname van "Huidbiopsie paar 1" met uitzondering van gepulseerde steroïden de dag voorafgaand aan en na CT ter preventie van een contrastallergie.
16. Gebruik van levende verzwakte vaccins tegen infectieziekten (bijv. griep, waterpokken) binnen 4 weken (28 dagen) na aanvang van het onderzoeksproduct.
17. Voorafgaande behandeling met een anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA-4 of andere immuuncontrolepuntremmer of -agonist als monotherapie of in combinatie.

18. Gebruik van andere geneesmiddelen in onderzoek (geneesmiddelen die voor geen enkele indicatie op de markt zijn gebracht) binnen 28 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vóór toediening van het onderzoeksproduct.

    Bovendien worden deelnemers uitgesloten van cohort 2 als een van de onderstaande criteria van toepassing is.

19. Voorafgaande behandeling met een middel gericht op de adenosineroute.
20. Behandeling met substraten met bekende borstkankerresistentie-eiwitten (BCRP) met een smal therapeutisch venster, oraal toegediend (bijv. prazosine, rosuvastatine) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
21. Behandeling met bekende P-glycoproteïne (P-gp)-substraten met een smal therapeutisch venster, oraal toegediend (bijv. digoxine) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
22. Behandeling met bekende sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) en sterke CYP3A4-remmers (bijv. claritromycine, grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromycine en voriconazol) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.