Un estudio de quimiorradiación concurrente en combinación con o sin el inhibidor de PD1 AB122 Receptor de adenosina 2a / inhibidor del receptor de adenosina 2b AB928 Terapias en cánceres de cabeza y cuello localmente avanzados (PANTHEoN)

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los criterios a continuación.

1. Edad ≥ 18 años de edad.
2. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
3. Estado de rendimiento ECOG 0-2.
4. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello de orofaringe, laringe, hipofaringe o faringe confirmado histológicamente.
5. Cumple con los criterios de elegibilidad para el tratamiento con cisplatino concomitante con radiación para el tratamiento definitivo de carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello. Los criterios de elegibilidad son los siguientes: VPH negativo en estadio III-IVB o VPH positivo en estadios II-III y seleccionar pacientes en estadio I según el criterio del PI.

6. Función adecuada de órganos y médula definida como la siguiente:

   1. Neutrófilos ≥ 1500/μL (en ausencia de soporte de factor de crecimiento)
   2. Plaquetas ≥ 100 x 103/μL sin transfusión
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault
   5. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN
   6. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN
   7. Bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN (excepto participantes con síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina directa ≤ 3 x ULN).
   8. Recuento de leucocitos ≥ 2500/μL
   9. Recuento de linfocitos ≥ 500/μL
   10. Albúmina ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios.

1. Tratamiento previo para carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, incluidas terapias sistémicas, terapias locales o radiación.
2. Condiciones médicas importantes o de otro tipo que podrían afectar los ensayos del estudio: cirugía mayor o traumatismo en los últimos 28 días, embarazo actual conocido, diabetes mal controlada (glucosa repetida >250), antecedentes o anomalías de la coagulación clínicamente relevantes actuales, según lo determinado por el PI . La traqueostomía y la colocación de sondas de alimentación están permitidas en cualquier momento.
3. Neoplasia maligna adicional conocida en los últimos 3 años (excepciones: carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ que se han sometido a una terapia curativa).
4. Antecedentes activos o documentados de enfermedad autoinmune o antecedentes de un síndrome que requirió agentes modificadores de la enfermedad, esteroides sistémicos (>10 mg de prednisona por día o equivalente) o medicamentos inmunosupresores, excepto vitíligo, endocrinopatías en participantes estables con terapia de reemplazo hormonal o resueltas asma/atopia infantil en los últimos 2 años. Los participantes con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores (como el albuterol) no serán excluidos de este estudio. Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencias suprarrenales o pituitarias) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitido. Este criterio de exclusión se aplica solo a las Cohortes 1 y 2, pero se permitiría en la Cohorte 3.
5. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere terapia con antibióticos sistémicos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio en la opinión del Investigador o PI.
6. Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses o antecedentes de evento tromboembólico arterial dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del agente en investigación.
7. Infección conocida por el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.
9. Hemorragia de grado ≥ 3 o evento hemorrágico en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
10. Solo cohorte 2: incapacidad para tragar medicamentos.
11. Cohorte 2 solamente: Condición de malabsorción que alteraría la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
12. Evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica); INR o aPTT ≥ 1,5 LSN.
13. Uso de medicamentos que probablemente afecten significativamente la cicatrización de heridas o la coagulación (p. esteroides, anticoagulantes, aspirina > 325 mg al día u otros AINE más una vez al día).

14. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos (IV) terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

    a. Los antibióticos tópicos no están permitidos dentro de las 24 horas posteriores a la recolección del "Par de biopsias de piel 1" si se anticipa que las áreas de aplicación interferirán con los sitios previstos para las biopsias.

15. Uso de esteroides sistémicos >10 mg de prednisona (o equivalente) dentro de los 7 días previos a la recolección del "Par 1 de biopsia de piel" con la excepción de esteroides en dosis de pulso el día anterior y posterior a la TC para la prevención de una alergia al contraste.
16. Uso de cualquier vacuna viva atenuada contra enfermedades infecciosas (p. ej., influenza, varicela) dentro de las 4 semanas (28 días) posteriores al inicio del producto en investigación.
17. Tratamiento previo con un anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA-4 u otro inhibidor o agonista del punto de control inmunitario como monoterapia o en combinación.

18. Uso de otros medicamentos en investigación (medicamentos no comercializados para ninguna indicación) dentro de los 28 días o al menos 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la administración del producto en investigación.

    Además, los participantes quedan excluidos de la Cohorte 2 si se aplica alguno de los siguientes criterios.

19. Tratamiento previo con un agente dirigido a la vía de la adenosina.
20. Tratamiento con sustratos conocidos de proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) con una ventana terapéutica estrecha, administrados por vía oral (p. ej., prazosina, rosuvastatina) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio.
21. Tratamiento con sustratos de glicoproteína P (P-gp) conocidos con una ventana terapéutica estrecha, administrados por vía oral (p. ej., digoxina) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio
22. Tratamiento con inductores potentes conocidos de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) e inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (la que sea más prolongada) antes del inicio del tratamiento del estudio.