Исследование одновременной химиолучевой терапии в комбинации с ингибитором PD1 AB122, рецептором аденозина 2a / ингибитором рецептора аденозина 2b AB928 или без него при местнораспространенном раке головы и шеи (PANTHEoN)

Критерии включения:

Участники имеют право быть включенными в исследование только в том случае, если применимы все указанные ниже критерии.

1. Возраст ≥ 18 лет.
2. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
3. Состояние производительности ECOG 0-2.
4. Гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак головы и шеи ротоглотки, гортани, гортаноглотки или глотки.
5. Удовлетворяет критериям приемлемости для одновременного лечения цисплатином с лучевой терапией для радикального лечения плоскоклеточного рака головы и шеи. Критерии приемлемости следующие: ВПЧ-отрицательные стадии III-IVB или ВПЧ-положительные стадии II-III и выбор пациентов на стадии I по усмотрению ИП.

6. Адекватная функция органов и костного мозга определяется следующим образом:

   1. Нейтрофилы ≥ 1500/мкл (при отсутствии поддержки фактором роста)
   2. Тромбоциты ≥ 100 x 103/мкл без переливания
   3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
   4. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, определяемый по уравнению Кокрофта-Голта
   5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН
   6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН
   7. Прямой билирубин ≤ 1,5 х ВГН (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых должен быть прямой билирубин ≤ 3 х ВГН).
   8. Количество лейкоцитов ≥ 2500/мкл
   9. Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
   10. Альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)

Критерий исключения:

Участники исключаются из исследования, если применяется любой из критериев ниже.

1. Предварительное лечение плоскоклеточного рака головы и шеи, включая системную терапию, местную терапию или лучевую терапию.
2. Серьезные медицинские или другие состояния, которые могут повлиять на анализы в рамках исследования: серьезное хирургическое вмешательство или травма за последние 28 дней, известная текущая беременность, плохо контролируемый диабет (повторяющийся уровень глюкозы> 250), наличие в анамнезе или текущие клинически значимые нарушения свертывания крови, как определено ИП . Трахеостомия и установка зонда для кормления разрешены в любое время.
3. Известные дополнительные злокачественные новообразования в течение последних 3 лет (исключения: базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или карцинома in situ, которые подверглись лечебной терапии).
4. Активное или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе или синдром в анамнезе, требующий лечения препаратами, модифицирующими заболевание, системными стероидами (>10 мг преднизолона в день или эквивалент) или иммунодепрессантами, за исключением витилиго, эндокринопатий у участников, стабильных на заместительной гормональной терапии или разрешившихся детская астма/атопия в течение последних 2 лет. Участники с астмой, которым требуется периодическое применение бронходилататоров (таких как альбутерол), не будут исключены из этого исследования. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена. Этот критерий исключения применяется только к когортам 1 и 2, но будет разрешен для когорты 3.
5. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую системной антибактериальной терапии, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению, ограничивают соблюдение требований исследования. следователя или ИП.
6. История инфаркта миокарда в течение 6 месяцев или истории артериальной тромбоэмболии в течение 3 месяцев после первой дозы исследуемого агента.
7. Известная инфекция вирусом гепатита В, вирусом гепатита С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
8. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.
9. Кровотечение ≥ 3 степени или эпизод кровотечения в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
10. Только когорта 2: неспособность глотать лекарства.
11. Только когорта 2: состояние мальабсорбции, которое может изменить абсорбцию перорально вводимых лекарств.
12. Свидетельства наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения (т. е. при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии); МНО или АЧТВ ≥ 1,5 ВГН.
13. Использование лекарств, которые могут значительно повлиять на заживление ран или свертываемость крови (например, стероиды, антикоагулянты, аспирин > 325 мг в день или другие НПВП чаще одного раза в день).

14. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными (в/в) антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

    а. Местные антибиотики не разрешены в течение 24 часов после сбора «Пара биопсии кожи 1», если ожидается, что области применения будут мешать предполагаемым местам биопсии.

15. Использование системных стероидов > 10 мг преднизолона (или его эквивалента) в течение 7 дней до взятия «Пары биопсии кожи 1», за исключением импульсных доз стероидов за день до и после КТ для предотвращения аллергии на контрастное вещество.
16. Использование любых живых аттенуированных вакцин против инфекционных заболеваний (например, гриппа, ветряной оспы) в течение 4 недель (28 дней) с начала применения исследуемого препарата.
17. Предшествующее лечение анти-PD-L1, анти-PD-1, анти-CTLA-4 или другим ингибитором или агонистом иммунных контрольных точек в виде монотерапии или в комбинации.

18. Использование других исследуемых препаратов (препаратов, не продаваемых по каким-либо показаниям) в течение 28 дней или не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до введения исследуемого продукта.

    Кроме того, участники исключаются из когорты 2, если применим какой-либо из приведенных ниже критериев.

19. Предшествующее лечение агентом, воздействующим на аденозиновый путь.
20. Лечение известными субстратами белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) с узким терапевтическим окном, вводимыми перорально (например, празозин, розувастатин) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
21. Лечение известными субстратами P-гликопротеина (P-gp) с узким терапевтическим окном, вводимыми перорально (например, дигоксин) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
22. Лечение известными сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем) и сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицином, грейпфрутовым соком, итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, телитромицином и вориконазолом) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.