Une étude de la chimioradiothérapie concomitante en combinaison avec ou sans inhibiteur de PD1 AB122 récepteur de l'adénosine 2a / inhibiteur du récepteur de l'adénosine 2b AB928 thérapies dans les cancers de la tête et du cou localement avancés (PANTHEoN)

Critère d'intégration:

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères ci-dessous s'appliquent.

1. Âge ≥ 18 ans.
2. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
3. Statut de performance ECOG 0-2.
4. Carcinome épidermoïde de la tête et du cou confirmé histologiquement de l'oropharynx, du larynx, de l'hypopharynx ou du pharynx.
5. Satisfait aux critères d'éligibilité pour le traitement par le cisplatine concomitant à la radiothérapie pour le traitement définitif des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou. Les critères d'éligibilité sont les suivants : stade III-IVB négatif pour le VPH ou stade II-III positif pour le VPH et sélectionner les patients de stade I à la discrétion de l'IP.

6. Fonction adéquate des organes et de la moelle définie comme suit :

   1. Neutrophiles ≥ 1500/μL (en l'absence de support de facteur de croissance)
   2. Plaquettes ≥ 100 x 103/μL sans transfusion
   3. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
   4. Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min, déterminée par l'équation de Cockcroft-Gault
   5. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN
   6. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
   7. Bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN (sauf les participants atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine directe ≤ 3 x LSN).
   8. Nombre de globules blancs ≥ 2500/μL
   9. Nombre de lymphocytes ≥ 500/μL
   10. Albumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)

Critère d'exclusion:

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères ci-dessous s'applique.

1. Traitement antérieur du carcinome épidermoïde de la tête et du cou, y compris les thérapies systémiques, les thérapies locales ou la radiothérapie.
2. Conditions médicales majeures ou autres pouvant affecter les tests de l'étude : chirurgie ou traumatisme majeur au cours des 28 derniers jours, grossesse en cours connue, diabète mal contrôlé (glycémie répétée > 250), antécédents ou anomalies de coagulation cliniquement pertinentes, telles que déterminées par l'IP . La trachéotomie et la mise en place d'une sonde d'alimentation sont autorisées à tout moment.
3. Malignité supplémentaire connue au cours des 3 dernières années (exceptions : carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau ou carcinome in situ ayant subi un traitement curatif).
4. Antécédents actifs ou documentés de maladie auto-immune ou antécédents d'un syndrome nécessitant des agents modificateurs de la maladie, des stéroïdes systémiques (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou des médicaments immunosuppresseurs, à l'exception du vitiligo, des endocrinopathies chez les participants stables sous hormonothérapie substitutive ou résolues asthme/atopie infantile au cours des 2 dernières années. Les participants souffrant d'asthme nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs (tels que l'albutérol) ne seront pas exclus de cette étude. Thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline ou corticothérapie de remplacement physiologique pour les insuffisances surrénaliennes ou hypophysaires) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée. Ce critère d'exclusion s'applique uniquement aux cohortes 1 et 2 mais serait autorisé à la cohorte 3.
5. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant une antibiothérapie systémique, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude dans l'avis de l'enquêteur ou PI.
6. Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois ou antécédents d'événement thromboembolique artériel dans les 3 mois suivant la première dose de l'agent expérimental.
7. Infection connue par le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
8. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (p. ex., bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM).
9. Hémorragie ou événement hémorragique de grade ≥ 3 dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
10. Cohorte 2 uniquement : Incapacité à avaler des médicaments.
11. Cohorte 2 uniquement : état de malabsorption qui altérerait l'absorption de médicaments administrés par voie orale.
12. Preuve d'une diathèse hémorragique héréditaire ou d'une coagulopathie importante à risque d'hémorragie (c'est-à-dire en l'absence d'anticoagulation thérapeutique); INR ou aPTT ≥ 1,5 LSN.
13. Utilisation de médicaments susceptibles d'affecter de manière significative la cicatrisation ou la coagulation des plaies (par ex. stéroïdes, anticoagulants, aspirine > 325 mg par jour ou autre AINS plus d'une fois par jour).

14. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou intraveineux (IV) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

    un. Les antibiotiques topiques ne sont pas autorisés dans les 24 heures suivant le prélèvement "Paire de biopsies cutanées 1" si les zones d'application sont susceptibles d'interférer avec les sites de biopsies prévus.

15. Utilisation de stéroïdes systémiques > 10 mg de prednisone (ou équivalent) dans les 7 jours précédant le prélèvement de la « paire de biopsie cutanée 1 », à l'exception des stéroïdes à dose pulsée le jour avant et après la TDM pour la prévention d'une allergie au produit de contraste.
16. Utilisation de tout vaccin vivant atténué contre les maladies infectieuses (par exemple, la grippe, la varicelle) dans les 4 semaines (28 jours) suivant le lancement du produit expérimental.
17. Traitement antérieur par un anti-PD-L1, un anti-PD-1, un anti-CTLA-4 ou un autre inhibiteur ou agoniste du point de contrôle immunitaire en monothérapie ou en association.

18. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux (médicaments non commercialisés pour aucune indication) dans les 28 jours ou au moins 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration du produit expérimental.

    De plus, les participants sont exclus de la cohorte 2 si l'un des critères ci-dessous s'applique.

19. Traitement préalable avec un agent ciblant la voie de l'adénosine.
20. Traitement avec des substrats connus de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) avec une fenêtre thérapeutique étroite, administrés par voie orale (par exemple, prazosine, rosuvastatine) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.
21. Traitement avec des substrats connus de la glycoprotéine P (P-gp) avec une fenêtre thérapeutique étroite, administrés par voie orale (par exemple, la digoxine) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
22. Traitement avec des inducteurs puissants connus du CYP3A4 (p. ex., rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., clarithromycine, jus de pamplemousse, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télithromycine et voriconazole) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.