En undersøgelse af samtidig kemoradiation i kombination med eller uden PD1-hæmmer AB122 Adenosin 2a-receptor / Adenosin 2b-receptorhæmmer AB928-terapier ved lokalt avancerede hoved- og halskræft (PANTHEoN)

Inklusionskriterier:

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle nedenstående kriterier er gældende.

1. Alder ≥ 18 år.
2. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
3. ECOG Performance Status 0-2.
4. Histologisk bekræftet hoved- og halspladecellekræft i oropharynx, strubehoved, hypopharynx eller pharynx.
5. Opfylder berettigelseskriterier for behandling med samtidig cisplatin med stråling til den endelige behandling af planocellulært karcinom i hoved og hals. Berettigelseskriterier er som følger: HPV-negative trin III-IVB eller HPV-positive trin II-III og vælg trin I-patienter efter PI-skøn.

6. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion defineret som følgende:

   1. Neutrofiler ≥ 1500/μL (i fravær af vækstfaktorstøtte)
   2. Blodplader ≥ 100 x 103/μL uden transfusion
   3. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min som bestemt ved Cockcroft-Gault-ligningen
   5. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
   6. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
   7. Direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen deltagere med Gilberts syndrom, som skal have direkte bilirubin ≤ 3 x ULN).
   8. WBC-tal ≥ 2500/μL
   9. Lymfocyttal ≥ 500/μL
   10. Albumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af nedenstående kriterier gælder.

1. Forudgående behandling for planocellulært karcinom i hoved og hals, herunder systemiske terapier, lokale terapier eller stråling.
2. Større medicinske eller andre tilstande, der kan påvirke undersøgelsesanalyserne: større operation eller traumer inden for de seneste 28 dage, kendt nuværende graviditet, dårligt kontrolleret diabetes (gentagen glukose >250), historie med eller aktuelle klinisk relevante koagulationsabnormaliteter, som bestemt af PI . Trakeostomi og anbringelse af sonde er tilladt til enhver tid.
3. Kendt yderligere malignitet inden for de seneste 3 år (undtagelser: basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinoma-in-situ, der har gennemgået helbredende behandling).
4. Aktiv eller dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller historie med et syndrom, der krævede sygdomsmodificerende midler, systemiske steroider (>10 mg prednison pr. dag eller tilsvarende) eller immunsuppressiv medicin, bortset fra vitiligo, endokrinopatier hos deltagere, der var stabile på hormonbehandling, eller forsvandt astma/atopi hos børn inden for de seneste 2 år. Deltagere med astma, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer (såsom albuterol), vil ikke blive udelukket fra denne undersøgelse. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatning for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt. Disse eksklusionskriterier gælder kun for kohorte 1 og 2, men vil blive tilladt videre til kohorte 3.
5. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav i udtalelsen af efterforskeren eller PI.
6. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder eller anamnese med arteriel tromboembolisk hændelse inden for 3 måneder efter den første dosis af forsøgsmiddel.
7. Kendt infektion med hepatitis B-virus, hepatitis C-virus eller human immundefektvirus (HIV).
8. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT).
9. Grad ≥ 3 blødning eller blødning inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
10. Kun kohorte 2: Manglende evne til at sluge medicin.
11. Kun kohorte 2: Malabsorptionstilstand, der ville ændre absorptionen af ​​oralt administreret medicin.
12. Bevis på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær af terapeutisk antikoagulering); INR eller aPTT ≥ 1,5 ULN.
13. Brug af medicin, som sandsynligvis vil påvirke sårheling eller koagulering væsentligt (f. steroider, antikoagulantia, aspirin > 325 mg om dagen eller andre NSAID'er mere én gang om dagen).

14. Behandling med terapeutiske orale eller intravenøse (IV) antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.

    en. Aktuelle antibiotika er ikke tilladt inden for 24 timer fra samlingen "Hudbiopsi Par 1", hvis anvendelsesområderne forventes at interferere med de forventede steder for biopsier.

15. Anvendelse af systemiske steroider >10 mg prednison (eller tilsvarende) inden for 7 dage før indsamling af "Skin biopsi Pair 1" med undtagelse af pulsdosis steroider dagen før og efter CT til forebyggelse af kontrastallergi.
16. Brug af levende svækkede vacciner mod infektionssygdomme (f.eks. influenza, skoldkopper) inden for 4 uger (28 dage) efter påbegyndelse af forsøgsproduktet.
17. Forudgående behandling med en anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA-4 eller anden immun checkpoint hæmmer eller agonist som monoterapi eller i kombination.

18. Brug af andre forsøgslægemidler (lægemidler, der ikke markedsføres til nogen indikation) inden for 28 dage eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før administration af forsøgsproduktet.

    Derudover er deltagere udelukket fra kohorte 2, hvis nogle af nedenstående kriterier gælder.

19. Forudgående behandling med et middel rettet mod adenosinvejen.
20. Behandling med kendt brystcancerresistensprotein (BCRP)-substrater med et snævert terapeutisk vindue, administreret oralt (f.eks. prazosin, rosuvastatin) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
21. Behandling med kendte P-glycoprotein (P-gp) substrater med et snævert terapeutisk vindue, administreret oralt (f.eks. digoxin) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
22. Behandling med kendte stærke CYP3A4-inducere (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikon) og stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. clarithromycin, grapefrugtjuice, itraconazol, ketoconazol, posaconazol eller telithromycin, eller telithromycin, eller telithromycin, eller telithromycin) 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.