Um estudo da quimiorradiação concomitante em combinação com ou sem inibidor de PD1 AB122 adenosina 2a receptor / adenosina 2b inibidor de terapias AB928 em cânceres de cabeça e pescoço localmente avançados (PANTHEoN)

Critério de inclusão:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se todos os critérios abaixo se aplicarem.

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
3. Status de desempenho ECOG 0-2.
4. Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço confirmado histologicamente de orofaringe, laringe, hipofaringe ou faringe.
5. Satisfaz os critérios de elegibilidade para tratamento com cisplatina concomitante com radiação para o tratamento definitivo de carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço. Os critérios de elegibilidade são os seguintes: estágio III-IVB de HPV negativo ou estágio II-III de HPV positivo e selecionar pacientes em estágio I de acordo com o critério do PI.

6. Função adequada de órgãos e medulas definida como o seguinte:

   1. Neutrófilos ≥ 1500/μL (na ausência de suporte de fator de crescimento)
   2. Plaquetas ≥ 100 x 103/μL sem transfusão
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault
   5. Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN
   6. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
   7. Bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN (exceto participantes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina direta ≤ 3 x LSN).
   8. Contagem de WBC ≥ 2500/μL
   9. Contagem de linfócitos ≥ 500/μL
   10. Albumina ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)

Critério de exclusão:

Os participantes são excluídos do estudo se algum dos critérios abaixo se aplicar.

1. Tratamento prévio para carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, incluindo terapias sistêmicas, terapias locais ou radiação.
2. Principais condições médicas ou outras que possam afetar os ensaios do estudo: cirurgia de grande porte ou trauma nos últimos 28 dias, gravidez atual conhecida, diabetes mal controlado (glicemia repetida >250), histórico ou anormalidades atuais de coagulação clinicamente relevantes, conforme determinado pelo IP . A traqueostomia e a colocação do tubo de alimentação são permitidas a qualquer momento.
3. Malignidade adicional conhecida nos últimos 3 anos (exceções: carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ que foram submetidos a terapia curativa).
4. História ativa ou documentada de doença autoimune ou história de uma síndrome que exigiu agentes modificadores da doença, esteróides sistêmicos (>10 mg de prednisona por dia ou equivalente) ou medicamentos imunossupressores, exceto vitiligo, endocrinopatias em participantes estáveis ​​em terapia de reposição hormonal ou resolvidas asma infantil/atopia nos últimos 2 anos. Os participantes com asma que requerem uso intermitente de broncodilatadores (como o albuterol) não serão excluídos deste estudo. Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida. Esse critério de exclusão se aplica apenas às Coortes 1 e 2, mas seria permitido na Coorte 3.
5. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção ativa ou em curso que requer terapia antibiótica sistêmica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo na opinião do Investigador ou PI.
6. História de infarto do miocárdio dentro de 6 meses ou história de evento tromboembólico arterial dentro de 3 meses da primeira dose do agente experimental.
7. Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B, vírus da hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
8. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
9. Hemorragia de grau ≥ 3 ou evento hemorrágico dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
10. Coorte 2 apenas: Incapacidade de engolir medicamentos.
11. Coorte 2 apenas: condição de má absorção que alteraria a absorção de medicamentos administrados por via oral.
12. Evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento (ou seja, na ausência de anticoagulação terapêutica); INR ou aPTT ≥ 1,5 LSN.
13. Uso de medicamentos que provavelmente afetam significativamente a cicatrização ou a coagulação de feridas (por exemplo, esteróides, anticoagulantes, aspirina > 325 mg por dia ou outro AINE mais uma vez por dia).

14. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

    a. Antibióticos tópicos não são permitidos dentro de 24 horas a partir da coleta "Biópsia de pele Par 1" se as áreas de aplicação interferirem com os locais previstos de biópsias.

15. Uso de esteróides sistêmicos >10 mg de prednisona (ou equivalente) dentro de 7 dias antes da coleta de "Biópsia de pele Par 1" com exceção de esteróides de dose de pulso no dia anterior e após a TC para prevenção de alergia ao contraste.
16. Uso de qualquer vacina viva atenuada contra doenças infecciosas (por exemplo, influenza, varicela) dentro de 4 semanas (28 dias) do início do produto experimental.
17. Tratamento prévio com um anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA-4 ou outro inibidor ou agonista do ponto de controle imunológico como monoterapia ou em combinação.

18. Uso de outros medicamentos experimentais (medicamentos não comercializados para qualquer indicação) dentro de 28 dias ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração do produto experimental.

    Além disso, os participantes são excluídos da Coorte 2 se algum dos critérios abaixo se aplicar.

19. Tratamento prévio com um agente direcionado à via da adenosina.
20. Tratamento com substratos conhecidos de proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) com uma janela terapêutica estreita, administrado por via oral (por exemplo, prazosina, rosuvastatina) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
21. Tratamento com substratos conhecidos de glicoproteína P (P-gp) com uma janela terapêutica estreita, administrado por via oral (por exemplo, digoxina) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
22. Tratamento com indutores fortes do CYP3A4 conhecidos (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João) e inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, suco de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.