En studie av samtidig kjemoradiasjon i kombinasjon med eller uten PD1-hemmer AB122 Adenosin 2a-reseptor / Adenosin 2b-reseptorhemmer AB928-terapi ved lokalt avansert hode- og nakkekreft (PANTHEoN)

Inklusjonskriterier:

Deltakere er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle kriteriene nedenfor gjelder.

1. Alder ≥ 18 år.
2. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
3. ECOG Ytelsesstatus 0-2.
4. Histologisk bekreftet plateepitelkarsinom i hode og hals i orofarynx, strupehode, hypopharynx eller pharynx.
5. Tilfredsstiller kvalifikasjonskriterier for behandling med samtidig cisplatin med stråling for definitiv behandling av plateepitelkarsinomer i hode og nakke. Kvalifikasjonskriterier er som følger: HPV-negative stadier III-IVB eller HPV-positive stadier II-III og velg stadium I-pasienter etter PI-skjønn.

6. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon definert som følgende:

   1. Nøytrofiler ≥ 1500/μL (i fravær av vekstfaktorstøtte)
   2. Blodplater ≥ 100 x 103/μL uten transfusjon
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min som bestemt av Cockcroft-Gault-ligningen
   5. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
   6. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
   7. Direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt deltakere med Gilberts syndrom som må ha direkte bilirubin ≤ 3 x ULN).
   8. WBC-tall ≥ 2500/μL
   9. Lymfocyttantall ≥ 500/μL
   10. Albumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)

Ekskluderingskriterier:

Deltakere ekskluderes fra studien dersom noen av kriteriene nedenfor gjelder.

1. Tidligere behandling for plateepitelkarsinom i hode og nakke inkludert systemiske terapier, lokale terapier eller stråling.
2. Større medisinske eller andre tilstander som kan påvirke studieanalysene: større kirurgi eller traumer i løpet av de siste 28 dagene, kjent nåværende graviditet, dårlig kontrollert diabetes (gjentatt glukose >250), historie med eller aktuelle klinisk relevante koagulasjonsavvik, bestemt av PI . Trakeostomi og plassering av ernæringssonde er tillatt når som helst.
3. Kjent ytterligere malignitet i løpet av de siste 3 årene (unntak: basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom-in-situ som har gjennomgått kurativ behandling).
4. Aktiv eller dokumentert historie med autoimmun sykdom eller historie med et syndrom som krevde sykdomsmodifiserende midler, systemiske steroider (>10 mg prednison per dag eller tilsvarende) eller immunsuppressive medisiner, bortsett fra vitiligo, endokrinopatier hos deltakere som var stabile på hormonbehandling, eller løste astma/atopi hos barn i løpet av de siste 2 årene. Deltakere med astma som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer (som albuterol) vil ikke bli ekskludert fra denne studien. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatning for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt. Disse ekskluderingskriteriene gjelder bare for kohort 1 og 2, men vil bli tillatt for kohort 3.
5. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studiekravene etter vurderingen av etterforskeren eller PI.
6. Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder eller historie med arteriell tromboembolisk hendelse innen 3 måneder etter den første dosen av undersøkelsesmidlet.
7. Kjent infeksjon med hepatitt B-virus, hepatitt C-virus eller humant immunsviktvirus (HIV).
8. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT).
9. Grad ≥ 3 blødning eller blødningshendelse innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
10. Kun kohort 2: Manglende evne til å svelge medisiner.
11. Kun kohort 2: Malabsorpsjonstilstand som vil endre absorpsjonen av oralt administrerte medisiner.
12. Bevis på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær av terapeutisk antikoagulasjon); INR eller aPTT ≥ 1,5 ULN.
13. Bruk av medisiner som sannsynligvis vil påvirke sårheling eller koagulering betydelig (f. steroider, antikoagulantia, aspirin > 325 mg per dag eller andre NSAIDs mer én gang per dag).

14. Behandling med terapeutiske orale eller intravenøse (IV) antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

    en. Aktuelle antibiotika er ikke tillatt innen 24 timer fra samlingen "Skin biopsi Pair 1" hvis bruksområdene forventes å forstyrre de forventede stedene for biopsier.

15. Bruk av systemiske steroider >10 mg prednison (eller tilsvarende) innen 7 dager før innsamling av "Skin biopsi Pair 1" med unntak av pulsdose steroider dagen før og etter CT for forebygging av kontrastallergi.
16. Bruk av levende svekkede vaksiner mot infeksjonssykdommer (f.eks. influensa, varicella) innen 4 uker (28 dager) etter oppstart av undersøkelsesproduktet.
17. Tidligere behandling med en anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA-4 eller annen immunkontrollpunkthemmer eller agonist som monoterapi eller i kombinasjon.

18. Bruk av andre undersøkelseslegemidler (legemidler som ikke er markedsført for noen indikasjon) innen 28 dager eller minst 5 halveringstider (det som er lengst) før administrasjon av undersøkelsesproduktet.

    I tillegg ekskluderes deltakerne fra kohort 2 dersom noen av kriteriene nedenfor gjelder.

19. Tidligere behandling med et middel rettet mot adenosinbanen.
20. Behandling med kjente substrater for brystkreftresistensprotein (BCRP) med et smalt terapeutisk vindu, administrert oralt (f.eks. prazosin, rosuvastatin) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.
21. Behandling med kjente P-glykoprotein (P-gp)-substrater med et smalt terapeutisk vindu, administrert oralt (f.eks. digoksin) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling
22. Behandling med kjente sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital og johannesurt) og sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. klaritromycin, grapefruktjuice, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eller telitrokonazol, eller telitrokonazol, eller telithromycin) 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandling.