Hodnocení bezpečnosti a účinnosti KPG-121 Plus enzalutamidu, abirateronu nebo apalutamidu u pacientů s CRPC

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas poskytnutý před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií;
2. Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky;
3. Muž ve věku 18 let a starší (dospělý, starší dospělý) v době získání souhlasu;
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza karcinomu prostaty;
5. Vhodné jsou muži s nemetastatickým nebo metastatickým CRPC;
6. Dokončení alespoň 4 nebo více týdnů předchozí nepřetržité léčby fixní stabilní dávkou enzalutamidu, abirateronu nebo apalutamidu před zahájením studijní léčby (pro část 1) nebo s fixní stabilní dávkou enzalutamidu (pro část 2), beze změny dávky po dobu alespoň 2 týdny před screeningem;
7. Hladina testosteronu v séru <50 ng/dl (<0,5 ng/ml, <7,0 nmol/L). Subjekty mohou mít pokračující androgenní deprivační terapii (ADT) se „superagonistou“ nebo antagonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) a/nebo mohou být chirurgicky nebo lékařsky kastrovány;
8. stav výkonu ECOG 0 nebo 1;
9. Přiměřená základní funkce orgánů;
10. Musí mít QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTcF) <470 milisekund (msec) nebo <480 ms s blokem raménka;
11. Mužský subjekt s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vasektomii nebo souhlasit s použitím účinné antikoncepce od doby screeningu do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku;
12. Ochotný a schopný splnit všechny protokolární návštěvy a hodnocení.

Kritéria vyloučení:

1. Očekávaná délka života méně než 3 měsíce;
2. vysazení bikalutamidu nebo nilutamidu za méně než 6 týdnů a jiných antiandrogenů za méně než 4 týdny před zahájením studijní medikace;
3. Předchozí chemoterapie, ozařování (je povolena omezená radioterapie ke kontrole bolesti kostí), sipuleucel-T nebo jiná experimentální imunoterapie méně než 4 týdny před zahájením studijní medikace;
4. Předchozí malignita jiná než CRPC. Subjekty, které byly bez onemocnění po dobu 5 let, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo úspěšně léčené in situ karcinomem jsou způsobilé;

5. Screening krevního obrazu s:

   1. absolutní počet neutrofilů <1500/μl
   2. krevní destičky <100 000/μl
   3. hemoglobin <9 g/dl;

6. Screening výsledků chemických testů s:

   1. alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) >2,5 × ULN
   2. celkový bilirubin > 2 × ULN
   3. pro kohortu s eskalací dávky clearance kreatininu <70 ml/min, jak je stanoveno Cockcroftovým a Gaultovým vzorcem
   4. u kohorty s expanzí dávky budou vyloučeni jedinci s clearance kreatininu <50 ml/min (pokud ledviny nefungují správně, existuje riziko, že KPG-121 může zůstat v krevním oběhu déle, než se očekávalo, a může zvýšit nežádoucí účinky )
   5. albumin <2,8 g/dl;
7. Nekontrolovaná hypotyreóza nebo TSH > 2,0 x ULN při screeningu. Subjekty, které jsou klinicky eutyreoidní a jsou na stabilní substituční léčbě štítné žlázy po dobu 2 měsíců před zařazením, jsou povoleny;
8. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba během studie zakázaných léků, jakéhokoli zkoumaného léku, jiné protinádorové terapie (chemoterapie, radiační terapie, imunoterapie, biologická terapie nebo hormonální terapie jiná než substituční), antagonistů AR (např. bicalutamid, flutamid, nilutamid), inhibitory 5-alfa reduktázy (např. finasterid, dutasterid), androgeny (např. testosteron, dihydroepiandrosteron), rostlinné léky, které mohou ovlivnit hladiny PSA (např. saw palmetto), jiné rostlinné léky včetně , ale nejen: třezalka tečkovaná, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, yohimbe a ženšen);
9. Jakákoli nevyřešená toxicita ≥2. stupně (podle CTCAE v5.0) z předchozí protinádorové terapie v době zařazení, kromě alopecie 2. stupně, anémie (pokud je hemoglobin >9,0 g/dl) nebo neuropatie;
10. Jakákoli hypofosfatemie ≥2. stupně (podle CTCAE v5.0) v době registrace;
11. Sérový vápník ≥stupeň 1 (podle CTCAE v5.0) v době zařazení, pokud není ionizovaný vápník v normálním rozmezí;
12. Přítomnost jakékoli klinicky významné gastrointestinální (GI) abnormality nebo jiného stavu (stavů), které mohou změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo podstatné části tenkého střeva;
13. Aktivní peptický vřed nebo anamnéza břišní píštěle, GI perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zařazením do studie;
14. Předchozí historie potíží s polykáním tobolek;
15. Známá aktivní infekce vyžadující intravenózní (IV) nebo perorální protiinfekční léčbu nebo závažná přetrvávající infekce během 14 dnů před zahájením studijní medikace;
16. Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před zahájením studijní medikace;
17. Laboratorně potvrzená infekce SARS-CoV-2 (závažný akutní respirační syndrom coronavirus 2) stanovená RT-PCR (reverzní transkripční polymerázová řetězová reakce) nebo jiným schváleným klinickým testováním;
18. Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované respirační, jaterní, ledvinové nebo srdeční onemocnění);
19. Anamnéza záchvatu nebo jakéhokoli stavu, který může předisponovat k záchvatu (např. předchozí kortikální mrtvice nebo významné trauma mozku). Anamnéza ztráty vědomí nebo tranzitorní ischemické ataky během 12 měsíců před zahájením studijní medikace;
20. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický TK ≥ 150 mmHg) nebo diastolický TK >100 mmHg na základě průměru tří měření v přibližně 2minutových intervalech);
21. Mají známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné enzalutamidu nebo abirateronu nebo apalutamidu nebo pomocným látkám. Alergie na acetaminofen nebo NSAID;
22. Anamnéza zhoršené funkce nadledvin (např. Addisonova choroba, Cushingův syndrom);
23. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně kteréhokoli z následujících: Klinicky významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární blokády druhého stupně (typ II) nebo třetího stupně; anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky, stentování nebo bypassového štěpu během 6 měsíců před zařazením, srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association, ejekce levé komory frakce (LVEF) pod 45 % při screeningu; známé srdeční metastázy;
24. Antikoagulancia užívaná subjekty s anamnézou tromboembolických stavů během 6 měsíců před zařazením. Poznámka: Subjekty užívající antikoagulancia na fibrilaci síní jsou způsobilé pro studii;
25. Použití systémového glukokortikoidu (např. prednison, dexamethason) během 14 dnů před zahájením studijní medikace (kromě studijní léčby specifikované protokolem, jako je abirateron plus nízká dávka prednisonu 5 mg dvakrát denně);
26. Závažný souběžný zdravotní stav včetně poruch centrálního nervového systému;
27. Předchozí velký chirurgický zákrok během 30 dnů před zahájením studijní medikace;
28. Krevní transfuze (včetně krevních produktů) do 1 týdne od screeningu;
29. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušil schopnost subjektu dodržovat postupy studie.