Studie srovnávající standardní chemoterapii s/bez sekvenční cytoredukční chirurgie u pacientů s metastatickým karcinomem předžaludka a nedetekovatelnými hladinami nukleové kyseliny deoxyribózy v cirkulujícím nádoru

Kritéria pro zařazení:

Účastník bude mít nárok na zařazení do studie, pokud:

1. Má nově diagnostikovanou primární diagnózu American Joint Committee of Cancer (AJCC) 8. vydání Stage IV adenokarcinom jícnu nebo gastroezofageálního adenokarcinomu, adenokarcinom žaludku, pankreatický/ampulární adenokarcinom, intrahepatální cholangiokarcinom, extrahepatální cholangiokarcinom, adenokarcinom žlučníku a adenokarcinom duktu.

   1. Všichni účastníci musí mít potvrzenou histologickou diagnózu primárního nádoru
   2. Nezahrnuje pacienty s kostními a mozkovými metastázami (viz kritéria vyloučení)
2. Má primární nádor, který musí být lokálně resekabilní nebo může být definitivně léčen (viz preferovaná intervenční sekvence). Mezi primární nádory patří jícnový, žaludeční, duodenální, ampulární, pankreatický, cholangiokarcinom a karcinom žlučníku. Primární nádory by měly být resekovatelné nebo léčitelné konsolidační radioterapií nebo ablativní terapií, jako je mikrovlnná ablace nebo transarteriální chemo/radioembolizace (cholangiokarcinomy).

3. Má omezené (2 místa) metastatické onemocnění, které bylo v době diagnózy (před indukční chemoterapií) plně resekovatelné nebo léčitelné s kurativním záměrem (viz léčebný algoritmus). To zahrnuje:

   1. Až 5 plicních metastáz vhodných pro klínovou resekci (maximálně 3 klínové resekce) nebo lobektomii (jednoduchá lobektomie) nebo konsolidační radiační/ablativní terapii
   2. Až 5 metastáz v játrech podléhajících hepatektomii (segmentektomie, sekceektomie, sektorektomie, malá hepatektomie (ne více než 3 segmenty), klínová resekce vyžadující minimálně 40 % jaterního parenchymu po resekci na základě budoucího zbytku jater nebo kombinace parciální hepatektomie a mikrovlnná ablace nebo transarteriální radioembolizace (TARE).
   3. Lymfatické metastázy, které jsou resekabilní nebo intervenovatelné (omezené pouze na dvě neregionální místa).
   4. Resekovatelné peritoneální onemocnění s PCI <6 a schopností dosáhnout cytoredukce CC0.
   5. Vzdálené metastázy musí být omezeny na dvě z výše uvedených míst (a-d).
   6. Pokud jsou přítomny jak plicní, tak jaterní metastázy (a, b), pak bude celkem 5 lézí považováno za oligometastatické.
4. Pacienti s resekovanými primárními nádory mohou být zařazeni, pokud mají oligometastázy alespoň šest měsíců po ukončení léčby primárního nádoru s kurativním záměrem.

5. Má odpovídající orgánovou funkci, jak je popsáno níže (příloha 4); všechny screeningové laboratorní testy by měly být provedeny do 30 dnů před prvním zásahem do studie.

   Předchozí terapie

6. Pacienti užívající substráty, inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) by měli být povzbuzováni k přechodu na alternativní léky, kdykoli je to možné, vzhledem k možnosti lékových interakcí.

   Demografie

7. Je muž nebo žena, kterým je v době podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let a v době podpisu informovaného souhlasu méně než 81 let.

8. V době randomizace má skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

   Mužští účastníci

9. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce (bariérová antikoncepce, abstinence) během období léčby a po dobu nejméně 95 dnů po jejím ukončení, což odpovídá době potřebné k odstranění jakéhokoli zásahu studie, a zdržet se darování spermatu během tohoto období.

   Ženské účastnice

10. Účastnice ve fertilním věku se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a souhlasí s užíváním antikoncepce (hormonální, bariérové ​​antikoncepce nebo abstinence) po dobu nejméně 95 dnů po dokončení, což odpovídá době potřebné k vyloučení jakékoli studie zásah(y). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

    Informovaný souhlas

11. Účastník (nebo právně přijatelný zástupce, pokud je to relevantní) poskytuje písemný informovaný souhlas se studií. Účastník může také poskytnout souhlas pro budoucí biomedicínský výzkum (FBR). Účastník se však může zúčastnit hlavní studie, aniž by se účastnil FBR.

Kritéria vyloučení:

Účastník musí být ze studie vyloučen, pokud:

Zdravotní podmínky

1. Má pozitivní těhotenský test v moči do 3 dnů před randomizací nebo léčbou. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

   Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studijní intervence uplynuly 3 dny, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby mohla účastnice začít dostávat studijní medikaci.

2. Má hypoxii definovanou hodnotou pulzního oxymetru <92 % v klidu nebo vyžaduje přerušovaný nebo chronický doplňkový kyslík.

3. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních tří let.

   Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.

4. Má známou metastázu do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.
5. Má známé kostní metastázy.
6. Má klinicky významné srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu do 6 měsíců od zahájení léčby nebo městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association. Mediálně kontrolovaná arytmie stabilní na medikaci je povolena.
7. Má špatně kontrolovanou hypertenzi definovanou jako STK ≥150 mmHg a/nebo DBP ≥90 mmHg.
8. Má středně těžkou až těžkou poruchu funkce jater (Child-Pugh B nebo C).
9. Má známý psychiatrický stav, jako je schizofrenie, mánie, delirium nebo porucha související se zneužíváním návykových látek, která by narušovala postupy související se studií.
10. Není schopen polknout perorálně podaný lék nebo má gastrointestinální poruchu ovlivňující vstřebávání (těžká dysfázie, neprůchodnost střev, malabsorpce).
11. Má známý maligní pleurální výpotek nebo předchozí maligní výpotek dříve léčený v době zařazení.
12. Má histologické podtypy, které nejsou zahrnuty do kritérií pro zařazení (včetně spinocelulárního karcinomu jícnu, gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů, hepatocelulárního karcinomu atd.).
13. Má skóre stavu výkonu ECOG 2 nebo vyšší.
14. Má primární nádor, který nelze léčit.
15. Má úbytek hmotnosti ≥ 20 % od diagnózy i přes vhodnou nutriční podporu.
16. Má progresivní onemocnění po prvních třech měsících chemoterapie.

17. Pacienti s detekovatelnou cirkulující nádorovou DNA (ctDNA) po třech měsících indukční chemoterapie.

    Předcházející/souběžná terapie

18. V minulosti léčil metastatické onemocnění chirurgicky, ozařováním nebo ablativními postupy.

    A. Pacienti mohou být zařazeni, pokud podstoupili systémovou chemoterapii v souladu s protokolem studie a splňují všechna zařazovací kritéria a žádné ze zbývajících vylučovacích kritérií.

19. Měl velký chirurgický zákrok během 3 týdnů před první dávkou studijní intervence. Účastníci se musí zotavit ze všech komplikací souvisejících s operací.

20. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, BCG a tyfus. Injekční vakcína proti sezónní chřipce jsou obecně vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcína proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.

    Diagnostická hodnocení

21. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
22. Má známou aktivní infekci TBC/COVID
23. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (dávkování přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní intervence
24. Má známou anamnézu infekce HIV

25. Má známou anamnézu infekce HBV (definované jako HBsAg reaktivní) nebo známé aktivní HCV (definované jako HCV RNA [kvalitativní]) infekce.

    Poznámka: Testování na HBV a HCV je vyžadováno pouze v případě, že je nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

    Další výluky

26. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 95 dnů po poslední intervenci ve studii.
27. Neschopnost podstoupit chemoterapii a/nebo chirurgický zákrok a/nebo radioterapii a/nebo ablační procedury ze zdravotních/pojistných důvodů.
28. Má peritoneální metastázy se skóre indexu peritoneálního karcinomu (PCI) >6.
29. Vyžaduje nouzovou operaci kvůli krvácení, perforaci nebo obstrukci.