Studie som sammenligner standardbehandling kjemoterapi med/uten sekvensiell cytoreduktiv kirurgi for pasienter med metastatisk fortarmskreft og uoppdagelige sirkulerende svulster-deoksyribose nukleinsyrenivåer

Inklusjonskriterier:

En deltaker vil være kvalifisert for inkludering i studien hvis deltakeren:

1. Har en nylig diagnostisert primærdiagnose av American Joint Committee of Cancer (AJCC) 8. utgave Stage IV esophageal eller gastroøsofageal adenokarsinom, gastrisk adenokarsinom, bukspyttkjertel/ampullær adenokarsinom, intrahepatisk kolangiokarsinom, ekstrahepatisk kolangiokarsinom, ekstrahepatisk cholangiokarcinom, adenokarcinom i bladene, adenokarcinom i bladene.

   1. Alle deltakere må ha bekreftet histologisk diagnose av primærtumoren
   2. Ekskluderer pasienter med ben- og hjernemetastaser (se eksklusjonskriterier)
2. Har en primær svulst som må være lokalt resekterbar eller kan behandles definitivt (se foretrukket intervensjonssekvens). Primære svulster inkludert er esophageal, gastrisk, duodenal, ampulær, pankreas, kolangiokarsinom og galleblærekarsinom. Primære svulster bør kunne resekteres eller behandles med konsoliderende strålebehandling eller ablativ terapi som mikrobølgeablasjon eller transarteriell kjemo/radioembolisering (kolangiokarsinomer).

3. Har begrenset (2 steder) metastatisk sykdom fastslått å være fullstendig resecerbar eller behandles med kurativ intensjon (se behandlingsalgoritme) ved diagnosetidspunktet (før induksjonskjemoterapi). Dette inkluderer:

   1. Opptil 5 lungemetastaser som kan kilereseksjon (maksimalt 3 kilereseksjoner) eller lobektomi (enkel lobektomi) eller konsoliderende stråling/ablativ terapi
   2. Opptil 5 levermetastaser som er mottagelig for hepatektomi (segmentektomi, seksjonsektomi, sektorektomi, mindre hepatektomi (ikke mer enn 3 segmenter), kilereseksjon som krever minimum 40 % av leverparenkym etter reseksjon basert på fremtidig leverrester eller en kombinasjon av delvis hepatektomi og mikrobølgeablasjon eller transarteriell radioembolisering (TARE).
   3. Lymfemetastaser som er resekterbare eller intervenerbare (begrenset til kun to ikke-regionale steder).
   4. Resektabel peritoneal sykdom med en PCI på <6 og evne til å oppnå en CC0 cytoreduksjon.
   5. Fjernmetastaser må begrenses til to av de ovennevnte stedene (a-d).
   6. Hvis både lunge- og levermetastaser er tilstede (a, b), vil totalt 5 lesjoner anses som oligometastatiske.
4. Pasienter med resekerte primærtumorer kan inkluderes dersom de har oligometastaser minst seks måneder etter fullført behandling av primærtumor med kurativ hensikt.

5. Har tilstrekkelig organfunksjon, som beskrevet nedenfor (vedlegg 4); alle screeninglaboratorietester bør utføres innen 30 dager før den første studieintervensjonen.

   Tidligere terapi

6. Pasienter som tar substrater, hemmere eller induktorer av Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) bør oppmuntres til å bytte til alternative legemidler når det er mulig, gitt potensialet for legemiddelinteraksjoner.

   Demografi

7. Er mann eller kvinne, som er minst 18 år på tidspunktet for signering av informert samtykke og under 81 år på tidspunktet for signering av informert samtykke.

8. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore 0-1 på tidspunktet for randomisering.

   Mannlige deltakere

9. En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon (barriereprevensjon, avholdenhet) i løpet av behandlingsperioden og i minst 95 dager etter fullføring, tilsvarende tiden som er nødvendig for å eliminere eventuelle studieintervensjoner, og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

   Kvinnelige deltakere

10. En kvinnelig deltaker i fertil alder er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og samtykker i å bruke prevensjon (hormonell prevensjon, barriereprevensjon eller avholdenhet) i minst 95 dager etter fullføring, tilsvarende tiden som trengs for å eliminere enhver studie intervensjon(er). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

    Informert samtykke

11. Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke til studien. Deltakeren kan også gi samtykke til Future Biomedical Research (FBR). Deltakeren kan imidlertid delta i hovedstudien uten å delta i FBR.

Ekskluderingskriterier:

Deltakeren må ekskluderes fra studien dersom deltakeren:

Medisinsk tilstand

1. Har en positiv uringraviditetstest innen 3 dager før randomisering eller behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

   Merk: I tilfelle det har gått 3 dager mellom screening-graviditetstesten og første dose av studieintervensjon, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at deltakeren skal begynne å få studiemedisin.

2. Har hypoksi som definert av pulsoksymeteravlesning <92 % i hvile eller krever intermitterende eller kronisk ekstra oksygen.

3. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste tre årene.

   Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.

4. Har kjent metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt.
5. Har kjent benmetastase.
6. Har klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert ustabil angina, akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder fra behandlingsstart, eller New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt. Medialt kontrollert arytmi stabil på medisiner er tillatt.
7. Har dårlig kontrollert hypertensjon definert som SBP ≥150mmHg og/eller DBP ≥90mmHg.
8. Har moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
9. Har en kjent psykiatrisk tilstand som schizofreni, mani, delirium eller en ruslidelse som kan forstyrre de studierelaterte prosedyrene.
10. Er ikke i stand til å svelge oralt administrert medisin eller har en gastrointestinal lidelse som påvirker absorpsjonen (alvorlig dysfasi, tarmobstruksjon, malabsorpsjon).
11. Har kjent malign pleural effusjon eller tidligere malign effusjon tidligere behandlet på tidspunktet for registrering.
12. Har histologiske undertyper som ikke er inkludert i inklusjonskriteriene (inkludert esophageal plateepitelkarsinom, gastroenteropankreatiske nevroendokrine svulster, hepatocellulært karsinom, etc.).
13. Har ECOG-ytelsesstatusscore 2 eller høyere.
14. Har en primær svulst som ikke er mottakelig for behandling.
15. Har vekttap ≥ 20 % fra diagnose til tross for passende ernæringsstøtte.
16. Har progressiv sykdom etter de første tre månedene med kjemoterapi.

17. Pasienter med påviselig sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) etter tre måneder med induksjonskjemoterapi.

    Tidligere/Samtidig terapi

18. Har tidligere behandlet metastatisk sykdom med kirurgi, stråling eller ablative prosedyrer.

    en. Pasienter kan registreres hvis de har mottatt systemisk kjemoterapi i samsvar med studieprotokollen, og de oppfyller alle inklusjonskriteriene og ingen av de gjenværende eksklusjonskriteriene.

19. Har hatt en større operasjon innen 3 uker før første dose av studieintervensjonen. Deltakerne må ha kommet seg etter alle operasjonsrelaterte komplikasjoner.

20. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, BCG og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksine for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid intranasal influensavaksine (f.eks. FluMist®) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

    Diagnostiske vurderinger

21. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
22. Har kjent aktiv tuberkulose/covid-infeksjon
23. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (dosering som overstiger 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studieintervensjonen
24. Har en kjent historie med HIV-infeksjon

25. Har en kjent historie med HBV (definert som HBsAg reaktiv) eller kjent aktiv HCV (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon.

    Merk: Testing for HBV og HCV er bare nødvendig hvis det er pålagt av det lokale helsemyndigheten.

    Andre unntak

26. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 95 dager etter siste studieintervensjon.
27. Manglende evne til å motta kjemoterapi og/eller kirurgi og/eller strålebehandling og/eller ablative prosedyrer på grunn av medisinske/forsikringsmessige årsaker.
28. Har peritoneale metastaser med en peritoneal karsinomindeks (PCI) score på >6.
29. Krever akuttkirurgi på grunn av blødning, perforering eller obstruksjon.