Studie zum Vergleich der Standard-Behandlungschemotherapie mit/ohne sequentielle zytoreduktive Chirurgie bei Patienten mit metastasiertem Vorderdarmkrebs und nicht nachweisbaren zirkulierenden Tumor-Desoxyribose-Nukleinsäurespiegeln

Einschlusskriterien:

Ein Teilnehmer kommt für die Aufnahme in die Studie in Frage, wenn der Teilnehmer:

1. Hat eine neu diagnostizierte Primärdiagnose des American Joint Committee of Cancer (AJCC) 8. Auflage Stadium IV Ösophagus- oder gastroösophageales Adenokarzinom, Magen-Adenokarzinom, Pankreas-/Ampullen-Adenokarzinom, intrahepatisches Cholangiokarzinom, extrahepatisches Cholangiokarzinom Gallenblasen-Adenokarzinom, Zwölffingerdarm- und Ampullen-Adenokarzinom.

   1. Alle Teilnehmer müssen die histologische Diagnose des Primärtumors bestätigt haben
   2. Ausschluss von Patienten mit Knochen- und Hirnmetastasen (siehe Ausschlusskriterien)
2. Hat einen Primärtumor, der lokal resezierbar sein muss oder definitiv behandelt werden kann (siehe bevorzugte Interventionssequenz). Zu den primären Tumoren gehören Ösophagus-, Magen-, Zwölffingerdarm-, Ampullen-, Pankreas-, Cholangiokarzinom und Gallenblasenkarzinom. Primärtumoren sollten resezierbar oder mit konsolidierender Strahlentherapie oder ablativer Therapie wie Mikrowellenablation oder transarterielle Chemo-/Radioembolisation (Cholangiokarzinome) behandelbar sein.

3. Hat eine begrenzte (2 Stellen) metastasierte Erkrankung, die zum Zeitpunkt der Diagnose (vor der Induktionschemotherapie) als vollständig resezierbar oder mit kurativer Absicht (siehe Behandlungsalgorithmus) behandelbar ist. Das beinhaltet:

   1. Bis zu 5 Lungenmetastasen, die einer Wedge-Resektion (maximal 3 Wedge-Resektionen) oder Lobektomie (einzelne Lobektomie) oder einer konsolidierenden Strahlen-/ablativen Therapie zugänglich sind
   2. Bis zu 5 Lebermetastasen, die einer Hepatektomie zugänglich sind (Segmentektomie, Sektionektomie, Sektorektomie, kleinere Hepatektomie (nicht mehr als 3 Segmente), Keilresektion, die mindestens 40 % des Leberparenchyms nach der Resektion erfordert, basierend auf einem zukünftigen Leberrest oder einer Kombination aus partieller Hepatektomie und Mikrowellenablation oder transarterielle Radioembolisation (TARE).
   3. Lymphatische Metastasen, die resezierbar oder intervenierbar sind (beschränkt auf nur zwei nicht-regionale Stellen).
   4. Resektable Peritonealerkrankung mit einem PCI von <6 und der Fähigkeit, eine CC0-Zytoreduktion zu erreichen.
   5. Fernmetastasen müssen auf zwei der oben genannten Lokalisationen (a-d) begrenzt sein.
   6. Wenn sowohl Lungen- als auch Lebermetastasen vorhanden sind (a, b), dann werden insgesamt 5 Läsionen als oligometastatisch betrachtet.
4. Patienten mit resezierten Primärtumoren können eingeschlossen werden, wenn sie mindestens sechs Monate nach Abschluss der Behandlung des Primärtumors mit kurativer Absicht Oligometastasen aufweisen.

5. Hat eine angemessene Organfunktion, wie unten beschrieben (Anhang 4); Alle Screening-Labortests sollten innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studienintervention durchgeführt werden.

   Vorherige Therapie

6. Patienten, die Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) einnehmen, sollten ermutigt werden, wann immer möglich auf alternative Arzneimittel umzusteigen, da es zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln kommen kann.

   Demographie

7. Ist männlich oder weiblich, der zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt und zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung jünger als 81 Jahre alt ist.

8. Hat zum Zeitpunkt der Randomisierung einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.

   Männliche Teilnehmer

9. Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 95 Tage nach Abschluss der Behandlung Empfängnisverhütung (Barrieregeburtenkontrolle, Abstinenz) anzuwenden, was der Zeit entspricht, die erforderlich ist, um jegliche Studienintervention(en) zu eliminieren, und während dieses Zeitraums auf die Spende von Sperma verzichten.

   Weibliche Teilnehmer

10. Eine weibliche Teilnehmerin im gebärfähigen Alter ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und sich bereit erklärt, Verhütungsmittel (hormonell, Barriereverhütung oder Abstinenz) für mindestens 95 Tage nach Abschluss anzuwenden, was der Zeit entspricht, die erforderlich ist, um eine Studie zu beenden Intervention(en). Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

    Einverständniserklärung

11. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie. Der Teilnehmer kann auch sein Einverständnis für Future Biomedical Research (FBR) geben. Der Teilnehmer kann jedoch an der Hauptstudie teilnehmen, ohne am FBR teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

Der Teilnehmer muss von der Studie ausgeschlossen werden, wenn der Teilnehmer:

Krankheiten

1. Hat innerhalb von 3 Tagen vor der Randomisierung oder Behandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

   Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienintervention 3 Tage vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Teilnehmerin mit der Einnahme der Studienmedikation beginnen kann.

2. Hat Hypoxie, definiert durch Pulsoximeteranzeige <92% in Ruhe oder benötigt intermittierenden oder chronischen zusätzlichen Sauerstoff.

3. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten drei Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat.

   Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.

4. Hat eine bekannte Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis.
5. Hat bekannte Knochenmetastasen.
6. Hat eine klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn oder dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association. Medikamentös stabile medial kontrollierte Arrhythmien sind erlaubt.
7. Hat schlecht kontrollierten Bluthochdruck, definiert als SBP ≥ 150 mmHg und/oder DBP ≥ 90 mmHg.
8. Hat eine mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
9. Hat eine bekannte psychiatrische Erkrankung wie Schizophrenie, Manie, Delirium oder eine Störung durch Drogenmissbrauch, die die studienbezogenen Verfahren beeinträchtigen würde.
10. Oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können oder eine Magen-Darm-Störung haben, die die Resorption beeinträchtigt (schwere Dysphasie, Darmverschluss, Malabsorption).
11. Hat einen bekannten malignen Pleuraerguss oder einen früheren malignen Erguss, der zum Zeitpunkt der Registrierung zuvor behandelt wurde.
12. Hat histologische Subtypen, die nicht in den Einschlusskriterien enthalten sind (einschließlich Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumore, hepatozelluläres Karzinom usw.).
13. Hat einen ECOG-Leistungsstatuswert von 2 oder höher.
14. Hat einen Primärtumor, der einer Behandlung nicht zugänglich ist.
15. Gewichtsverlust ≥ 20 % seit der Diagnose trotz angemessener Ernährungsunterstützung.
16. Fortschreitende Erkrankung nach den ersten drei Monaten der Chemotherapie.

17. Patienten mit nachweisbarer zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) nach drei Monaten Induktionschemotherapie.

    Vorherige/begleitende Therapie

18. Hat zuvor eine metastatische Erkrankung mit Operation, Bestrahlung oder ablativen Verfahren behandelt.

    A. Patienten können aufgenommen werden, wenn sie eine systemische Chemotherapie im Einklang mit dem Studienprotokoll erhalten haben und alle Einschlusskriterien und keines der verbleibenden Ausschlusskriterien erfüllen.

19. Hat sich innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention einer größeren Operation unterzogen. Die Teilnehmer müssen sich von allen mit der Operation verbundenen Komplikationen erholt haben.

20. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff. Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasaler Influenza-Impfstoff (z. FluMist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.

    Diagnostische Bewertungen

21. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
22. Hat eine bekannte aktive TB/COVID-Infektion
23. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention
24. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion

25. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer HBV- (definiert als HBsAg-reaktiv) oder bekanntermaßen aktive HCV-Infektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen)-Infektion.

    Hinweis: Tests auf HBV und HCV sind nur erforderlich, wenn dies von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben ist.

    Andere Ausschlüsse

26. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 95 Tage nach der letzten Studienintervention.
27. Unfähigkeit, Chemotherapie und/oder Operation und/oder Strahlentherapie und/oder ablative Verfahren aus medizinischen/versicherungstechnischen Gründen zu erhalten.
28. Hat Peritonealmetastasen mit einem Peritonealkarzinomindex (PCI) von >6.
29. Erfordert eine Notoperation aufgrund von Blutung, Perforation oder Obstruktion.