Исследование, сравнивающее стандарт лечения химиотерапией с последовательной циторедуктивной хирургией или без нее у пациентов с метастатическим раком передней кишки и неопределяемыми уровнями нуклеиновой кислоты дезоксирибозы в циркулирующей опухоли

Критерии включения:

Участник будет иметь право на включение в исследование, если участник:

1. Имеет недавно диагностированный первичный диагноз Американского объединенного комитета по раку (AJCC), 8-е издание, стадия IV аденокарциномы пищевода или желудочно-пищеводного тракта, аденокарциномы желудка, аденокарциномы поджелудочной железы/ампулярной железы, внутрипеченочной холангиокарциномы, внепеченочной холангиокарциномы, аденокарциномы желчного пузыря, двенадцатиперстной кишки и ампулярной аденокарциномы.

   1. Все участники должны иметь подтвержденный гистологический диагноз первичной опухоли.
   2. Исключает пациентов с метастазами в кости и головной мозг (см. критерии исключения)
2. Имеет первичную опухоль, которая должна быть резектабельной или поддающейся окончательному лечению (см. предпочтительную последовательность вмешательства). К первичным опухолям относятся пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, ампулярной железы, поджелудочной железы, холангиокарциномы и карциномы желчного пузыря. Первичные опухоли должны быть операбельными или поддающимися лечению с помощью консолидирующей лучевой терапии или абляционной терапии, такой как микроволновая абляция или трансартериальная химио/радиоэмболизация (холангиокарциномы).

3. Имеет ограниченное (2 локализации) метастатическое заболевание, признанное полностью операбельным или излечимым с лечебной целью (см. алгоритм лечения) на момент постановки диагноза (до индукционной химиотерапии). Это включает в себя:

   1. До 5 легочных метастазов, поддающихся клиновидной резекции (максимум 3 клиновидных резекции) или лобэктомии (одиночная лобэктомия) или консолидирующей лучевой/абляционной терапии
   2. До 5 метастазов в печени, поддающихся гепатэктомии (сегментэктомия, секционэктомия, секторэктомия, малая гепатэктомия (не более 3 сегментов), клиновидная резекция, требующая не менее 40% паренхимы печени после резекции на основе будущего остатка печени или комбинация частичной гепатэктомии и микроволновая абляция или трансартериальная радиоэмболизация (TARE).
   3. Лимфатические метастазы, которые являются резектабельными или поддающимися вмешательству (ограничены только двумя нерегионарными очагами).
   4. Операбельное заболевание брюшины с PCI <6 и возможностью добиться циторедукции CC0.
   5. Отдаленные метастазы должны быть ограничены двумя из вышеупомянутых мест (a-d).
   6. Если присутствуют метастазы как в легкие, так и в печень (а, б), то в общей сложности 5 поражений будут считаться олигометастатическими.
4. Пациенты с удаленными первичными опухолями могут быть включены, если у них обнаруживаются олигометастазы по крайней мере через шесть месяцев после завершения лечения первичной опухоли с лечебной целью.

5. Имеет адекватную функцию органа, как описано ниже (Приложение 4); все скрининговые лабораторные тесты должны быть выполнены в течение 30 дней до первого вмешательства в рамках исследования.

   Предшествующая терапия

6. Пациентов, принимающих субстраты, ингибиторы или индукторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), следует поощрять к переходу на альтернативные препараты, когда это возможно, учитывая возможность межлекарственных взаимодействий.

   Демография

7. Мужчина или женщина, которым не менее 18 лет на момент подписания информированного согласия и меньше 81 года на момент подписания информированного согласия.

8. На момент рандомизации имеет оценку состояния работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1.

   Участники мужского пола

9. Участник-мужчина должен дать согласие на использование контрацепции (барьерный контроль рождаемости, воздержание) в течение периода лечения и в течение не менее 95 дней после его завершения, что соответствует времени, необходимому для отмены какого-либо вмешательства (вмешательств) исследования, и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

   Женщины-участницы

10. Женщина-участница детородного возраста имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и соглашается использовать контрацепцию (гормональные, барьерные противозачаточные средства или воздержание) в течение не менее 95 дней после завершения, что соответствует времени, необходимому для прекращения любого исследования. вмешательство(я). Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

    Информированное согласие

11. Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование. Участник также может дать согласие на проведение будущих биомедицинских исследований (FBR). Однако участник может участвовать в основном исследовании без участия в FBR.

Критерий исключения:

Участник должен быть исключен из исследования, если участник:

Медицинские условия

1. Имеет положительный тест мочи на беременность в течение 3 дней до рандомизации или лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

   Примечание. Если между скрининговым тестом на беременность и первой дозой исследуемого вмешательства прошло 3 дня, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы участница могла начать получать исследуемое лекарство.

2. Имеет гипоксию, определяемую по показаниям пульсоксиметра <92% в состоянии покоя, или нуждается в прерывистой или хронической дополнительной оксигенации.

3. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних трех лет.

   Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.

4. Имеются известные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.
5. Известны костные метастазы.
6. Имеет клинически значимое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала лечения или застойную сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Медиально контролируемая аритмия, стабильная на медикаментозном лечении, разрешена.
7. Имеет плохо контролируемую гипертензию, определяемую как САД ≥150 мм рт.ст. и/или ДАД ≥90 мм рт.ст.
8. Имеет печеночную недостаточность от умеренной до тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью).
9. Имеет известное психическое заболевание, такое как шизофрения, мания, делирий или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать процедурам, связанным с исследованием.
10. Не может проглотить перорально принимаемое лекарство или страдает желудочно-кишечным расстройством, влияющим на всасывание (тяжелая дисфазия, кишечная непроходимость, мальабсорбция).
11. Имеет известный злокачественный плевральный выпот или предыдущий злокачественный выпот, ранее леченный на момент зачисления.
12. Имеет гистологические подтипы, не включенные в критерии включения (включая плоскоклеточный рак пищевода, гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли, гепатоцеллюлярную карциному и др.).
13. Имеет балл ECOG 2 или выше.
14. Имеет первичную опухоль, не поддающуюся лечению.
15. Имеет потерю веса ≥ 20% от диагноза, несмотря на соответствующую пищевую поддержку.
16. Имеет прогрессирующее заболевание после первых трех месяцев химиотерапии.

17. Пациенты с обнаруживаемой циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК) после трех месяцев индукционной химиотерапии.

    Предшествующая/сопутствующая терапия

18. Ранее лечил метастатическое заболевание хирургическим путем, облучением или абляционными процедурами.

    а. Пациенты могут быть включены в исследование, если они получили системную химиотерапию в соответствии с протоколом исследования, и они соответствуют всем критериям включения и ни одному из оставшихся критериев исключения.

19. Перенес серьезную операцию в течение 3 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. Участники должны были оправиться от всех осложнений, связанных с операцией.

20. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются следующим: вакцина против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и брюшного тифа. Вакцина против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляет собой убитые вирусные вакцины и разрешена; однако интраназальная вакцина против гриппа (напр. FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены к применению.

    Диагностические оценки

21. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
22. Имела активную форму ТБ/COVID-инфекции
23. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (дозировка, превышающая 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
24. Имеет известную историю ВИЧ-инфекции

25. Имеет известный анамнез HBV (определяется как HBsAg-реактивный) или известный активный HCV (определяется как обнаружение РНК HCV [качественный]) инфекции.

    Примечание. Тестирование на ВГВ и ВГС требуется только в том случае, если это предписано местным органом здравоохранения.

    Другие исключения

26. Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия, или отца детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и заканчивая 95 днями после последнего вмешательства в рамках исследования.
27. Невозможность прохождения химиотерапии, и/или хирургического вмешательства, и/или лучевой терапии, и/или абляционных процедур по медицинским/страховым причинам.
28. Имеет перитонеальные метастазы с индексом перитонеальной карциномы (PCI)> 6.
29. Требуется неотложная операция из-за кровотечения, перфорации или обструкции.