Undersøgelse, der sammenligner standardbehandling kemoterapi med/uden sekventiel cytoreduktiv kirurgi for patienter med metastatisk fortarmskræft og uopdagelige cirkulerende tumor-deoxyribose nukleinsyreniveauer

Inklusionskriterier:

En deltager vil være berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis deltageren:

1. Har en nyligt diagnosticeret primær diagnose af American Joint Committee of Cancer (AJCC) 8. udgave Stage IV esophageal eller gastroøsofageal adenokarcinom, gastrisk adenokarcinom, pancreas/ampullær adenokarcinom, intrahepatisk cholangiocarcinom, ekstrahepatisk cholangiocarcinom, cholangiocarcinom, ekstrahepatisk cholangiocarcinom, adenokarcinom i blade og ampuller.

   1. Alle deltagere skal have bekræftet histologisk diagnose af den primære tumor
   2. Udelukker patienter med knogle- og hjernemetastaser (se eksklusionskriterier)
2. Har en primær tumor, der skal være lokalt resecerbar eller kan behandles endeligt (se foretrukket interventionssekvens). Primære tumorer inkluderet er esophageal, gastrisk, duodenal, ampulær, pancreas, cholangiocarcinom og galdeblærecarcinom. Primære tumorer bør kunne resekteres eller behandles med konsoliderende strålebehandling eller ablativ terapi såsom mikrobølgeablation eller transarteriel kemo/radioembolisering (cholangiocarcinomer).

3. Har begrænset (2 steder) metastatisk sygdom, der er bestemt til at være fuldstændig resecerbar eller behandles med kurativ hensigt (se behandlingsalgoritme) på diagnosetidspunktet (før induktionskemoterapi). Dette omfatter:

   1. Op til 5 lungemetastaser, der er modtagelige for kileresektion (maksimalt 3 kileresektioner) eller lobektomi (enkelt lobektomi) eller konsoliderende strålebehandling/ablativ terapi
   2. Op til 5 levermetastaser, der er modtagelige for hepatektomi (segmentektomi, sektionektomi, sektorektomi, mindre hepatektomi (ikke mere end 3 segmenter), kileresektion, der kræver minimum 40 % leverparenkym efter resektion baseret på fremtidig leverrester eller en kombination af delvis hepatektomi og mikrobølgeablation eller transarteriel radioembolisering (TARE).
   3. Lymfemetastaser, der er resekterbare eller intervenable (begrænset til kun to ikke-regionale steder).
   4. Resektabel peritoneal sygdom med en PCI på <6 og evnen til at opnå en CC0 cytoreduktion.
   5. Fjernmetastaser skal begrænses til to af de ovennævnte steder (a-d).
   6. Hvis både lunge- og levermetastaser er til stede (a, b), vil i alt 5 læsioner blive betragtet som oligometastatiske.
4. Patienter med resekerede primære tumorer kan inkluderes, hvis de har oligometastaser mindst seks måneder efter afslutning af behandling af primær tumor med helbredende hensigt.

5. Har tilstrækkelig organfunktion, som beskrevet nedenfor (bilag 4); alle screeningslaboratorietest skal udføres inden for 30 dage før den første undersøgelsesintervention.

   Forudgående terapi

6. Patienter, der tager substrater, inhibitorer eller induktorer af Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), bør opfordres til at skifte til alternative lægemidler, når det er muligt, i betragtning af potentialet for lægemiddelinteraktioner.

   Demografi

7. Er mand eller kvinde, som er mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke og under 81 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.

8. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore 0-1 på randomiseringstidspunktet.

   Mandlige deltagere

9. En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention (barriereprævention, afholdenhed) under behandlingsperioden og i mindst 95 dage efter afslutningen, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere enhver undersøgelsesintervention(er), og afstå fra at donere sæd i denne periode.

   Kvindelige deltagere

10. En kvindelig deltager i den fødedygtige alder er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer og indvilliger i at bruge prævention (hormonal prævention, barriere-prævention eller afholdenhed) i mindst 95 dage efter afslutningen, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere enhver undersøgelse intervention(er). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

    Informeret samtykke

11. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen. Deltageren kan også give samtykke til Future Biomedical Research (FBR). Deltageren kan dog deltage i hovedundersøgelsen uden at deltage i FBR.

Ekskluderingskriterier:

Deltageren skal udelukkes fra undersøgelsen, hvis deltageren:

Medicinske forhold

1. Har en positiv uringraviditetstest inden for 3 dage før randomisering eller behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

   Bemærk: I tilfælde af, at der er gået 3 dage mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesintervention, skal der udføres en anden graviditetstest (urin eller serum) og skal være negativ for, at deltageren kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin.

2. Har hypoxi som defineret ved pulsoximeteraflæsning <92 % i hvile eller kræver intermitterende eller kronisk supplerende ilt.

3. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste tre år.

   Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

4. Har kendt metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.
5. Har kendt benmetastase.
6. Har klinisk signifikant hjertesygdom, inklusive ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder fra behandlingsstart eller New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens. Medialt kontrolleret arytmi stabil på medicin er tilladt.
7. Har dårligt kontrolleret hypertension defineret som SBP ≥150mmHg og/eller DBP ≥90mmHg.
8. Har moderat til svær leverinsufficiens (Child-Pugh B eller C).
9. Har en kendt psykiatrisk tilstand såsom skizofreni, mani, delirium eller en stofmisbrugsforstyrrelse, der ville forstyrre de undersøgelsesrelaterede procedurer.
10. Er ude af stand til at sluge oralt administreret medicin eller har en gastrointestinal lidelse, der påvirker absorptionen (alvorlig dysfasi, tarmobstruktion, malabsorption).
11. Har kendt malign pleural effusion eller tidligere malign effusion tidligere behandlet på tidspunktet for indskrivning.
12. Har histologiske undertyper, der ikke er inkluderet i inklusionskriterierne (herunder esophageal pladecellecarcinom, gastroenteropancreatiske neuroendokrine tumorer, hepatocellulært karcinom osv.).
13. Har ECOG præstationsstatusscore på 2 eller højere.
14. Har en primær tumor, der ikke er modtagelig for behandling.
15. Har vægttab ≥ 20 % fra diagnose trods passende ernæringsstøtte.
16. Har progressiv sygdom efter de første tre måneders kemoterapi.

17. Patienter med påviselig cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) efter tre måneders induktionskemoterapi.

    Forudgående/Samtidig terapi

18. Har tidligere behandlet metastatisk sygdom med kirurgi, stråling eller ablative procedurer.

    en. Patienter kan tilmeldes, hvis de har modtaget systemisk kemoterapi i overensstemmelse med forsøgsprotokollen, og de opfylder alle inklusionskriterierne og ingen af ​​de resterende eksklusionskriterier.

19. Har haft en større operation inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelsesinterventionen. Deltagerne skal være kommet sig over alle operationsrelaterede komplikationer.

20. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster (skoldkopper), gul feber, rabies, BCG og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavaccine til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasal influenzavaccine (f. FluMist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

    Diagnostiske vurderinger

21. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
22. Har kendt aktiv TB/COVID-infektion
23. Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (dosis overstiger 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesinterventionen
24. Har en kendt historie med HIV-infektion

25. Har en kendt historie med HBV (defineret som HBsAg reaktiv) eller kendt aktiv HCV (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion.

    Bemærk: Test for HBV og HCV er kun påkrævet, hvis det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.

    Andre undtagelser

26. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 95 dage efter den sidste undersøgelsesintervention.
27. Manglende evne til at modtage kemoterapi og/eller operation og/eller strålebehandling og/eller ablative procedurer på grund af medicinske/forsikringsmæssige årsager.
28. Har peritoneale metastaser med en peritoneal carcinoma index (PCI) score på >6.
29. Kræver akut operation på grund af blødning, perforering eller obstruktion.