Studie ter vergelijking van standaardbehandeling chemotherapie met/zonder sequentiële cytoreductieve chirurgie voor patiënten met gemetastaseerde voordarmkanker en niet-detecteerbare circulerende tumor-desoxyribose-nucleïnezuurspiegels

Inclusiecriteria:

Een deelnemer komt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als de deelnemer:

1. Heeft een nieuw gediagnosticeerde primaire diagnose van American Joint Committee of Cancer (AJCC) 8e editie stadium IV slokdarm- of gastro-oesofageaal adenocarcinoom, adenocarcinoom van de maag, adenocarcinoom van de pancreas/ampullair, intrahepatisch cholangiocarcinoom, extrahepatisch cholangiocarcinoom galblaasadenocarcinoom, twaalfvingerige darm en ampullair adenocarcinoom.

   1. Alle deelnemers moeten een bevestigde histologische diagnose van de primaire tumor hebben
   2. Sluit patiënten met bot- en hersenmetastasen uit (zie uitsluitingscriteria)
2. Heeft een primaire tumor die plaatselijk reseceerbaar moet zijn of definitief behandeld kan worden (zie voorkeursinterventievolgorde). Tot de primaire tumoren behoren slokdarm-, maag-, duodenum-, ampullair-, pancreas-, cholangiocarcinoom en galblaascarcinoom. Primaire tumoren moeten reseceerbaar of behandelbaar zijn met consoliderende radiotherapie of ablatieve therapie zoals microgolfablatie of trans-arteriële chemo/radio-embolisatie (cholangiocarcinomen).

3. Heeft een beperkte (2 locaties) uitgezaaide ziekte waarvan is vastgesteld dat deze volledig reseceerbaar of behandelbaar is met curatieve intentie (zie behandelingsalgoritme) op het moment van diagnose (vóór inductiechemotherapie). Dit bevat:

   1. Maximaal 5 longmetastasen geschikt voor wigresectie (maximaal 3 wigresecties) of lobectomie (enkelvoudige lobectomie) of consolidatieve bestraling/ablatieve therapie
   2. Tot 5 levermetastasen vatbaar voor hepatectomie (segmentectomie, sectionectomie, sectorectomie, kleine hepatectomie (niet meer dan 3 segmenten), wigresectie waarbij minimaal 40% van het leverparenchym vereist is na resectie op basis van toekomstig leverrestant of een combinatie van partiële hepatectomie en microgolfablatie of trans-arteriële radio-embolisatie (TARE).
   3. Lymfatische metastasen die reseceerbaar of interveneerbaar zijn (beperkt tot slechts twee niet-regionale locaties).
   4. Resectabele peritoneale ziekte met een PCI van <6 en het vermogen om een ​​CC0-cytoreductie te verkrijgen.
   5. Metastase op afstand moet worden beperkt tot twee van de bovengenoemde sites (a-d).
   6. Als zowel long- als levermetastasen aanwezig zijn (a, b), worden in totaal 5 laesies als oligometastatisch beschouwd.
4. Patiënten met gereseceerde primaire tumoren kunnen worden geïncludeerd als zij zich ten minste zes maanden na voltooiing van de in opzet curatieve behandeling van de primaire tumor met oligometastasen presenteren.

5. Heeft een adequate orgaanfunctie, zoals hieronder beschreven (bijlage 4); alle screeninglaboratoriumtests moeten binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksinterventie worden uitgevoerd.

   Voorafgaande therapie

6. Patiënten die substraten, remmers of inductoren van Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) gebruiken, moeten worden aangemoedigd om waar mogelijk over te stappen op alternatieve geneesmiddelen, gezien de mogelijkheid van interacties tussen geneesmiddelen.

   Demografie

7. Is een man of vrouw, die ten minste 18 jaar oud is op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming en jonger dan 81 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

8. Heeft een prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-1 op het moment van randomisatie.

   Mannelijke deelnemers

9. Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken (geboortebeperking, onthouding) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 95 dagen na voltooiing, wat overeenkomt met de tijd die nodig is om eventuele studie-interventie(s) te elimineren, en zich te onthouden van het doneren van sperma tijdens deze periode.

   Vrouwelijke deelnemers

10. Een vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en ermee instemt anticonceptie te gebruiken (hormonale anticonceptie, barrière-anticonceptie of onthouding) gedurende ten minste 95 dagen na voltooiing, wat overeenkomt met de tijd die nodig is om een ​​onderzoek te beëindigen tussenkomst(en). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

    Geïnformeerde toestemming

11. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek. De deelnemer kan ook toestemming geven voor Future Biomedical Research (FBR). De deelnemer mag echter deelnemen aan het hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan FBR.

Uitsluitingscriteria:

De deelnemer moet worden uitgesloten van het onderzoek als de deelnemer:

Medische omstandigheden

1. Heeft een positieve urine-zwangerschapstest binnen 3 dagen voorafgaand aan randomisatie of behandeling. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

   Opmerking: In het geval dat er 3 dagen zijn verstreken tussen de screening-zwangerschapstest en de eerste dosis studie-interventie, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de deelnemer begint met het ontvangen van studiemedicatie.

2. Heeft hypoxie zoals gedefinieerd door pulsoximeterwaarde <92% in rust of heeft intermitterende of chronische aanvullende zuurstof nodig.

3. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen drie jaar.

   Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.

4. Heeft bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
5. Heeft botmetastasen gekend.
6. Heeft een klinisch significante hartaandoening, waaronder onstabiele angina, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling, of congestief hartfalen van de New York Heart Association klasse III of IV. Mediaal gecontroleerde aritmie stabiel op medicatie is toegestaan.
7. Heeft slecht gecontroleerde hypertensie gedefinieerd als SBP ≥150 mmHg en/of DBP ≥90 mmHg.
8. Heeft een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
9. Heeft een bekende psychiatrische aandoening zoals schizofrenie, manie, delirium of een stoornis door middelenmisbruik die de studiegerelateerde procedures zou verstoren.
10. Kan oraal toegediende medicatie niet doorslikken of heeft een gastro-intestinale stoornis die de absorptie beïnvloedt (ernstige dysfasie, darmobstructie, malabsorptie).
11. Heeft bekende maligne pleurale effusie of eerdere maligne effusie die eerder is behandeld op het moment van inschrijving.
12. Heeft histologische subtypen die niet zijn opgenomen in de opnamecriteria (waaronder plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm, gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren, hepatocellulair carcinoom, enz.).
13. Heeft ECOG-prestatiestatusscore 2 of hoger.
14. Heeft een primaire tumor die niet vatbaar is voor behandeling.
15. Heeft ≥ 20% gewichtsverlies sinds diagnose, ondanks passende voedingsondersteuning.
16. Heeft progressieve ziekte na de eerste drie maanden chemotherapie.

17. Patiënten met detecteerbaar circulerend tumor-DNA (ctDNA) na drie maanden inductiechemotherapie.

    Voorafgaande/gelijktijdige therapie

18. Heeft eerder gemetastaseerde ziekte behandeld met chirurgie, bestraling of ablatieve procedures.

    A. Patiënten kunnen worden ingeschreven als ze systemische chemotherapie hebben gekregen in overeenstemming met het onderzoeksprotocol en ze voldoen aan alle inclusiecriteria en geen van de overige exclusiecriteria.

19. Heeft binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een grote operatie ondergaan. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle operatiegerelateerde complicaties.

20. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfusvaccin. Seizoensinfluenzavaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasaal griepvaccin (bijv. FluMist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

    Diagnostische beoordelingen

21. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
22. Heeft een actieve tbc/covid-infectie gekend
23. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie
24. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie

25. Heeft een bekende voorgeschiedenis van HBV-infectie (gedefinieerd als HBsAg-reactief) of bekende actieve HCV-infectie (gedefinieerd als HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).

    Opmerking: Testen op HBV en HCV is alleen vereist als dit wordt opgelegd door de lokale gezondheidsautoriteit.

    Andere uitsluitingen

26. Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht kinderen te verwekken of te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 95 dagen na de laatste studie-interventie.
27. Onvermogen om chemotherapie en/of chirurgie en/of radiotherapie en/of ablatieve procedures te ondergaan vanwege medische/verzekeringsredenen.
28. Heeft peritoneale metastasen met een peritoneale carcinoomindex (PCI)-score van >6.
29. Vereist een spoedoperatie vanwege bloeding, perforatie of obstructie.