Estudo comparando quimioterapia padrão de tratamento com/sem cirurgia citorredutora sequencial para pacientes com câncer metastático do intestino anterior e níveis indetectáveis ​​de ácido nucléico desoxirribose tumoral circulante

Critério de inclusão:

Um participante será elegível para inclusão no estudo se o participante:

1. Tem um diagnóstico primário recém-diagnosticado de adenocarcinoma esofágico ou gastroesofágico estágio IV da 8ª edição do American Joint Committee of Cancer (AJCC), adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma pancreático/ampular, colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma extra-hepático, adenocarcinoma de vesícula biliar, adenocarcinoma duodenal e ampular.

   1. Todos os participantes devem ter diagnóstico histológico confirmado do tumor primário
   2. Exclui pacientes com metástase óssea e cerebral (Ver critérios de exclusão)
2. Tem um tumor primário que deve ser ressecável localmente ou pode ser tratado definitivamente (ver sequência de intervenção preferida). Os tumores primários incluídos são esofágico, gástrico, duodenal, ampular, pancreático, colangiocarcinoma e carcinoma da vesícula biliar. Os tumores primários devem ser ressecáveis ​​ou tratáveis ​​com radioterapia consolidativa ou terapia ablativa, como ablação por micro-ondas ou quimio/radioembolização trans-arterial (colangiocarcinomas).

3. Tem doença metastática limitada (2 locais) determinada como completamente ressecável ou tratável com intenção curativa (consulte o algoritmo de tratamento) no momento do diagnóstico (antes da quimioterapia de indução). Isso inclui:

   1. Até 5 metástases pulmonares passíveis de ressecção em cunha (máximo de 3 ressecções em cunha) ou lobectomia (lobectomia única) ou radiação consolidativa/terapia ablativa
   2. Até 5 metástases hepáticas passíveis de hepatectomia (segmentectomia, sectionectomia, setorectomia, hepatectomia menor (não mais que 3 segmentos), ressecção em cunha requerendo um mínimo de 40% do parênquima hepático após ressecção com base em remanescente hepático futuro ou uma combinação de hepatectomia parcial e ablação por microondas ou radioembolização trans-arterial (TARE).
   3. Metástases linfáticas ressecáveis ​​ou intervencionáveis ​​(limitadas a apenas dois locais não regionais).
   4. Doença peritoneal ressecável com ICP <6 e capacidade de obter uma citorredução CC0.
   5. A metástase à distância deve ser limitada a dois dos locais mencionados acima (a-d).
   6. Se houver metástase pulmonar e hepática (a, b), um total de 5 lesões será considerado oligometastático.
4. Pacientes com tumores primários ressecados podem ser incluídos se apresentarem oligometástases pelo menos seis meses após o término do tratamento do tumor primário com intenção curativa.

5. Tem função orgânica adequada, conforme descrito abaixo (Apêndice 4); todos os testes laboratoriais de triagem devem ser realizados dentro de 30 dias antes da primeira intervenção do estudo.

   Terapia Prévia

6. Os pacientes que tomam substratos, inibidores ou indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) devem ser encorajados a mudar para medicamentos alternativos sempre que possível, devido ao potencial de interações medicamentosas.

   Dados demográficos

7. Seja homem ou mulher, com pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado e menos de 81 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.

8. Tem uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 no momento da randomização.

   Participantes do sexo masculino

9. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar contracepção (controle de natalidade de barreira, abstinência) durante o período de tratamento e por pelo menos 95 dias após a conclusão, correspondendo ao tempo necessário para eliminar qualquer intervenção do estudo, e abster-se de doar esperma durante este período.

   Participantes do sexo feminino

10. Uma participante do sexo feminino em idade fértil é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e concordar em usar contracepção (hormonal, controle de natalidade de barreira ou abstinência) por pelo menos 95 dias após a conclusão, correspondendo ao tempo necessário para eliminar qualquer estudo intervenção(ões). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

    Consentimento Informado

11. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo. O participante também pode fornecer consentimento para Pesquisa biomédica futura (FBR). No entanto, o participante pode participar do estudo principal sem participar do FBR.

Critério de exclusão:

O participante deve ser excluído do estudo se o participante:

Condições médicas

1. Tem um teste de gravidez de urina positivo dentro de 3 dias antes da randomização ou tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

   Observação: Caso tenham se passado 3 dias entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose da intervenção do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que a participante comece a receber a medicação do estudo.

2. Tem hipóxia definida pela leitura do oxímetro de pulso <92% em repouso ou requer oxigênio suplementar intermitente ou crônico.

3. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos três anos.

   Observação: participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

4. Tem metástase conhecida no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
5. Tem metástase óssea conhecida.
6. Tem doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses a partir do início do tratamento, ou insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association. Arritmia controlada medialmente estável com medicação é permitida.
7. Tem hipertensão mal controlada definida como PAS ≥150mmHg e/ou PAD ≥90mmHg.
8. Tem insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
9. Tem uma condição psiquiátrica conhecida, como esquizofrenia, mania, delírio ou um distúrbio de abuso de substâncias que interferiria nos procedimentos relacionados ao estudo.
10. É incapaz de engolir a medicação administrada por via oral ou tem um distúrbio gastrointestinal que afeta a absorção (disfasia grave, obstrução intestinal, má absorção).
11. Tem derrame pleural maligno conhecido ou derrame maligno prévio previamente tratado no momento da inscrição.
12. Tem subtipos histológicos não incluídos nos critérios de inclusão (incluindo carcinoma espinocelular de esôfago, tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos, carcinoma hepatocelular, etc.).
13. Tem pontuação de status de desempenho ECOG 2 ou superior.
14. Tem um tumor primário que não é passível de tratamento.
15. Tem perda de peso ≥ 20% desde o diagnóstico, apesar do suporte nutricional adequado.
16. Tem doença progressiva após os primeiros três meses de quimioterapia.

17. Pacientes com DNA tumoral circulante detectável (ctDNA) após três meses de quimioterapia de indução.

    Terapia Prévia/Concomitante

18. Já tratou doença metastática anteriormente com cirurgia, radiação ou procedimentos ablativos.

    a. Os pacientes podem ser inscritos se tiverem recebido quimioterapia sistêmica consistente com o protocolo do estudo e atenderem a todos os critérios de inclusão e nenhum dos demais critérios de exclusão.

19. Teve uma grande cirurgia dentro de 3 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as complicações relacionadas à cirurgia.

20. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide. Vacina contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, a vacina intranasal contra influenza (ex. FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

    Avaliações diagnósticas

21. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
22. Conhece infecção ativa por TB/COVID
23. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo
24. Tem uma história conhecida de infecção pelo HIV

25. Tem um histórico conhecido de infecção por HBV (definido como HBsAg reativo) ou HCV ativo conhecido (definido como HCV RNA [qualitativo] detectado).

    Observação: O teste para HBV e HCV só é necessário se exigido pela autoridade de saúde local.

    Outras exclusões

26. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 95 dias após a última intervenção do estudo.
27. Incapacidade de receber quimioterapia e/ou cirurgia e/ou radioterapia e/ou procedimentos ablativos devido a razões médicas/de seguro.
28. Tem metástases peritoneais com índice de carcinoma peritoneal (PCI) >6.
29. Requer cirurgia de emergência devido a sangramento, perfuração ou obstrução.