Kvantifikace systémové imunosuprese pro personalizaci léčby rakoviny (SERPENTINE)

V dnešní době je dobře známo, že imunitní systém může hluboce ovlivnit výsledek onemocnění u pacientů s rakovinou. Stále více důkazů skutečně ukazuje, že pacienti vykazující spontánní imunitní reakci zprostředkovanou T buňkami proti svému nádoru (definovanou jako imunitní dozor) mají vyšší šanci reagovat na terapie a vykazují globálně lepší prognózu. Naopak pacienti, jejichž nádor je charakterizován imunosupresí, obvykle zahrnující myeloidní buňky a dráhy chronického zánětu, často podléhají rychlé progresi a jen zřídka mají prospěch z terapie. Zachycení imunitních rysů jednotlivých nádorů tedy může pomoci předpovědět průběh onemocnění a přizpůsobit terapeutické zpracování v klinickém prostředí. Kromě toho by překonání imunosuprese související s rakovinou mohlo poskytnout platný nástroj k záchraně imunitního dozoru a zavedení léčby rakoviny prostřednictvím zapojení imunologické kontroly.

Poskytování správného léku správnému pacientovi je základem přesné medicíny a celosvětově probíhá intenzivní úsilí o zahrnutí hodnocení imunitních vlastností do individuálního profilu pacienta. Navzdory obrovskému množství předklinických a klinických údajů, které dokazují klíčovou roli imunity při formování výsledku onemocnění, je však imuno-souvisejících testů, které byly zavedeny do klinické praxe, stále poskrovnu. Jedno hlavní omezení souvisí se skutečností, že většina imunitních biomarkerů byla dosud hodnocena v místě nádoru, z čehož vyplývá potřeba biopsií nádoru a omezení související s heterogenitou uvnitř lézí. Namísto toho se testy spoléhající na krevní vzorky snáze provádějí, jsou spolehlivější z hlediska reprodukovatelnosti a opakovatelné pro longitudinální studie. Je třeba poznamenat, že v dnešní době je dobře známo, že rakovinová imunita je systémový proces zahrnující různé periferní imunitní orgány (lymfatické uzliny, kostní dřeň a slezinu) a jako takovou ji lze měřit v krvi. Cirkulující imunitní buňky by tedy mohly představovat informativní zdroj biomarkerů k odhalení typu a stavu aktivace imunity na úrovni jednoho pacienta. To platí zejména pro imunosupresi související s nádorem, která je většinou zprostředkovaná myeloidními buňkami a je zodpovědná za oslabení imunitního dozoru protinádorových T buněk. Brzy během karcinogeneze rakovinné buňky navazují těsné spojení s kostní dření, zprostředkované rozpustnými faktory uvolňujícími nádor, které ovlivňují myelopoézu. Tento proces vede k zavedení aberantních imunosupresivních myeloidních buněk, globálně známých jako myeloidně odvozené supresorové buňky (MDSC), do periferního oběhu. MDSC patří mezi nejúčinnější spojence nádorových buněk, jejichž růst a progrese in vivo je podporována schopností MDSC inhibovat protinádorové T buňky, podporovat angiogenezi a udržovat metastatické šíření. Vysoký počet MDSC v krvi a místě nádoru pacientů s rakovinou je reprodukovatelně spojen se špatnou prognózou a rezistencí vůči terapii, včetně imunoterapie. Studie na preklinických modelech také ukázaly, že odstranění MDSC in vivo snižuje expanzi nádoru in vivo a propůjčuje citlivost k léčbě včetně imunoterapie, což ukazuje na slibnou roli těchto buněk jako přitažlivého nového terapeutického cíle u rakoviny. Bohužel jsou fenotypové a funkční rysy lidského MDSC stále nedostatečně pochopeny a je třeba je rozsáhle prozkoumat v klinickém prostředí.

Členové konsorcia SERPENTINE významně přispěli k objevu a studiu MDSC u rakoviny a získali hluboké znalosti o fenotypových a funkčních vlastnostech těchto buněk jak u lidí, tak u myší. V současném procesu? koordinátoři jsou odhodláni převést prediktivní/prognostickou roli imunitního profilování MDSC do skutečné klinické praxe. Díky společnému úsilí všech členů konsorcia a prospektivnímu zapsání krevních vzorků z komplexního souboru případů pacientů s rakovinou se koordinátoři chystají vyvinout běžně dostupný prediktivní/prognostický test založený na standardizované kvantifikaci MDSC v periferní krvi pacientů s rakovinou. . Kromě toho, díky našim četným odborným znalostem, koordinátoři získají hluboký vhled do biologie lidského MDSC souvisejícího s rakovinou, aby mohli vyvinout nové terapeutické přístupy založené na záchraně imunitního dozoru nad nádory antagonizací imunosuprese.