Quantificazione dell'immunosoppressione sistemica per personalizzare la terapia del cancro (SERPENTINE)

Oggigiorno è ben noto che il sistema immunitario può influenzare profondamente l'esito della malattia nei pazienti oncologici. Prove crescenti stanno effettivamente dimostrando che i pazienti che mostrano una risposta immunitaria mediata da cellule T spontanee contro il loro tumore (definita come sorveglianza immunitaria) hanno maggiori possibilità di rispondere alle terapie e mostrano una prognosi globalmente migliore. Al contrario, i pazienti il ​​cui tumore è caratterizzato da immunosoppressione, che di solito coinvolge cellule mieloidi e vie di infiammazione cronica, spesso subiscono una rapida progressione e raramente traggono beneficio dalla terapia. Pertanto, l'acquisizione delle caratteristiche immunitarie dei singoli tumori può aiutare a prevedere il decorso della malattia e adattare l'iter terapeutico in ambito clinico. Inoltre, il superamento dell'immunosoppressione correlata al cancro potrebbe fornire uno strumento valido per salvare la sorveglianza immunitaria e implementare il trattamento del cancro attraverso l'impegno del controllo immunologico.

Fornire la cura giusta al paziente giusto è la base della medicina di precisione e in tutto il mondo sono in corso sforzi intensi per includere la valutazione delle caratteristiche immunitarie nella profilazione del singolo paziente. Tuttavia, nonostante l'enorme quantità di dati preclinici e clinici che dimostrano il ruolo fondamentale dell'immunità nel plasmare l'esito della malattia, i test immuno-correlati che sono stati introdotti nella pratica clinica sono ancora scarsi. Una delle principali limitazioni è legata al fatto che la maggior parte dei biomarcatori immunitari è stata finora valutata nel sito del tumore, il che implica la necessità di biopsie tumorali e limitazioni legate all'eterogeneità intra-lesionale. Invece, i test che si basano su campioni di sangue sono più facili da eseguire, più affidabili in termini di riproducibilità e ripetibili per studi longitudinali. Da notare che è ormai assodato che l'immunità al cancro è un processo sistemico che coinvolge diversi organi immunitari periferici (linfonodi, midollo osseo e milza) e, come tale, può essere misurata nel sangue. Pertanto, le cellule immunitarie circolanti potrebbero rappresentare una fonte informativa di biomarcatori per rivelare il tipo e lo stato di attivazione dell'immunità a livello di singolo paziente. Ciò è particolarmente vero per l'immunosoppressione correlata al tumore, che è principalmente mediata da cellule mieloidi ed è responsabile dell'attenuazione della sorveglianza immunitaria delle cellule T antitumorali. All'inizio della carcinogenesi, le cellule tumorali stabiliscono uno stretto dialogo incrociato con il midollo osseo, mediato da fattori solubili rilasciati dal tumore che influenzano la mielopoiesi. Questo processo comporta l'introduzione nella circolazione periferica di cellule mieloidi immunosoppressive aberranti, conosciute globalmente come cellule mieloidi-derivate soppressori (MDSC). Le MDSC sono tra i più potenti alleati delle cellule tumorali, la cui crescita e progressione in vivo sono favorite dalla capacità delle MDSC di inibire le cellule T antitumorali, promuovere l'angiogenesi e sostenere la diffusione metastatica. Un numero elevato di MDSC nel sangue e nel sito del tumore dei pazienti oncologici è riproducibilmente associato a prognosi infausta e resistenza alla terapia, inclusa l'immunoterapia. Studi in modelli preclinici hanno anche dimostrato che la rimozione in vivo delle MDSC riduce l'espansione del tumore in vivo e conferisce sensibilità al trattamento, inclusa l'immunoterapia, indicando un ruolo promettente di queste cellule come nuovo attraente bersaglio terapeutico nel cancro. Sfortunatamente, le caratteristiche fenotipiche e funzionali delle MDSC umane sono ancora poco conosciute e devono essere ampiamente studiate in ambito clinico.

I membri del SERPENTINE Consortium hanno contribuito in modo sostanziale alla scoperta e allo studio delle MDSC nel cancro, acquisendo una profonda conoscenza delle caratteristiche fenotipiche e funzionali di queste cellule sia in ambiente umano che murino. Nel presente processo? i coordinatori si impegnano a tradurre il ruolo predittivo/prognostico della profilazione immunitaria delle MDSC nella pratica clinica della vita reale. Attraverso lo sforzo concertato di tutti i membri del consorzio e il potenziale arruolamento di campioni di sangue da un set completo di casi di pazienti oncologici, i coordinatori svilupperanno test predittivi/prognostici pronti all'uso basati sulla quantificazione standardizzata delle MDSC nel sangue periferico dei pazienti oncologici . Inoltre, grazie alle nostre molteplici competenze, i coordinatori otterranno approfondimenti sulla biologia delle MDSC umane correlate al cancro, per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici basati sul salvataggio della sorveglianza immunitaria del tumore antagonizzando l'immunosoppressione.