Quantificando a imunossupressão sistêmica para personalizar a terapia do câncer (SERPENTINE)

Atualmente, está bem estabelecido que o sistema imunológico pode influenciar profundamente o resultado da doença em pacientes com câncer. Evidências crescentes estão de fato mostrando que os pacientes que apresentam resposta imune espontânea mediada por células T contra o tumor (definida como vigilância imunológica) têm maior chance de responder às terapias e apresentam um prognóstico globalmente melhor. Por outro lado, pacientes cujo tumor é caracterizado por imunossupressão, geralmente envolvendo células mielóides e vias de inflamação crônica, geralmente sofrem rápida progressão e raramente se beneficiam da terapia. Portanto, capturar as características imunológicas de tumores individuais pode ajudar a prever o curso da doença e adaptar a investigação terapêutica no cenário clínico. Além disso, superar a imunossupressão relacionada ao câncer pode fornecer uma ferramenta válida para resgatar a vigilância imunológica e implementar o tratamento do câncer por meio do engajamento do controle imunológico.

Fornecer a cura certa para o paciente certo é a base da medicina de precisão, e esforços intensivos estão em andamento em todo o mundo para incluir a avaliação das características imunológicas no perfil individual do paciente. No entanto, apesar da enorme quantidade de dados pré-clínicos e clínicos que comprovam o papel fundamental da imunidade na evolução da doença, os ensaios relacionados à imunidade que foram introduzidos na prática clínica ainda são escassos. Uma das principais limitações está relacionada ao fato de que a maioria dos biomarcadores imunológicos foi até agora avaliada no local do tumor, o que implica na necessidade de biópsias tumorais e limitações relacionadas à heterogeneidade intralesão. Em vez disso, os testes baseados em amostras de sangue são mais fáceis de realizar, mais confiáveis ​​em termos de reprodutibilidade e repetíveis para estudos longitudinais. É digno de nota que hoje em dia está bem estabelecido que a imunidade ao câncer é um processo sistêmico envolvendo diferentes órgãos imunológicos periféricos (gânglios linfáticos, medula óssea e baço) e, como tal, pode ser medido no sangue. Portanto, as células imunológicas circulantes podem representar uma fonte informativa de biomarcadores para revelar o tipo e o status de ativação da imunidade no nível de um único paciente. Isso é particularmente verdadeiro para a imunossupressão relacionada ao tumor, que é principalmente mediada por células mielóides e é responsável por embotar a vigilância imunológica das células T antitumorais. No início da carcinogênese, as células cancerígenas estabelecem uma comunicação estreita com a medula óssea, mediada por fatores solúveis liberados pelo tumor que influenciam a mielopoiese. Este processo resulta na introdução na circulação periférica, de células mieloides imunossupressoras aberrantes, conhecidas mundialmente como células supressoras derivadas de mieloides (MDSC). As MDSC estão entre os aliados mais potentes das células tumorais, cujo crescimento e progressão in vivo são favorecidos pela capacidade das MDSC de inibir as células T antitumorais, promover a angiogênese e sustentar a disseminação metastática. Números elevados de MDSC no sangue e no local do tumor de pacientes com câncer estão reprodutivelmente associados a mau prognóstico e resistência à terapia, incluindo imunoterapia. Estudos em modelos pré-clínicos também mostraram que a remoção in vivo de MDSC reduz a expansão do tumor in vivo e confere sensibilidade ao tratamento, incluindo imunoterapia, indicando um papel promissor dessas células como um novo alvo terapêutico atraente no câncer. Infelizmente, as características fenotípicas e funcionais das MDSC humanas ainda são pouco compreendidas e precisam ser extensivamente investigadas em ambiente clínico.

Os membros do Consórcio SERPENTINE têm contribuído substancialmente para a descoberta e o estudo das MDSC no câncer, adquirindo profundo conhecimento sobre as características fenotípicas e funcionais dessas células tanto em humanos quanto em murinos. No presente julgamento? os coordenadores estão empenhados em traduzir o papel preditivo/prognóstico do perfil imunológico de MDSC para a prática clínica da vida real. Por meio do esforço conjunto de todos os membros do Consórcio e da inscrição prospectiva de amostras de sangue de um conjunto abrangente de casos de pacientes com câncer, os coordenadores desenvolverão testes preditivos/prognósticos prontos para uso com base na quantificação padronizada de MDSC no sangue periférico de pacientes com câncer . Além disso, graças à nossa experiência múltipla, os coordenadores obterão informações profundas sobre a biologia das MDSC relacionadas ao câncer humano, para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas baseadas no resgate da vigilância imune do tumor antagonizando a imunossupressão.