Kvantificering af systemisk immunsuppression for at tilpasse kræftterapi (SERPENTINE)

Det er i dag veletableret, at immunsystemet i høj grad kan påvirke sygdomsudfald hos kræftpatienter. Stigende beviser viser faktisk, at patienter, der udviser spontan T-celle-medieret immunrespons mod deres tumor (defineret som immunovervågning), har større chance for at reagere på terapier og udvise en globalt bedre prognose. Omvendt gennemgår patienter, hvis tumor er karakteriseret ved immunsuppression, som normalt involverer myeloide celler og kroniske inflammationsveje, ofte hurtig progression og har sjældent gavn af terapi. Derfor kan indfangning af immunfunktionerne i individuelle tumorer hjælpe med at forudsige sygdomsforløb og skræddersy den terapeutiske oparbejdning i kliniske omgivelser. Derudover kunne overvindelse af kræftrelateret immunsuppression give et gyldigt værktøj til at redde immunovervågning og implementere kræftbehandling gennem inddragelse af den immunologiske kontrol.

At levere den rigtige kur til den rigtige patient er grundlaget for præcisionsmedicin, og der foregår en intensiv indsats verden over for at inkludere vurderingen af ​​immunegenskaber til individuel patientprofilering. På trods af den enorme mængde af prækliniske og kliniske data, der beviser immunitetens afgørende rolle i formgivning af sygdomsudfald, er de immunrelaterede assays, der er blevet indført i klinisk praksis, stadig sparsomme. En væsentlig begrænsning er relateret til det faktum, at de fleste immunbiomarkører hidtil er blevet evalueret på tumorstedet, hvilket indebærer behovet for tumorbiopsier og begrænsninger relateret til intralæsions heterogenitet. I stedet er test baseret på blodprøver lettere at udføre, mere pålidelige med hensyn til reproducerbarhed og gentagelige til longitudinelle undersøgelser. Det er værd at bemærke, at det i dag er veletableret, at cancerimmunitet er en systemisk proces, der involverer forskellige perifere immunorganer (lymfeknuder, knoglemarv og milt), og som sådan kan den måles i blod. Derfor kan cirkulerende immunceller repræsentere en informativ kilde til biomarkører for at afsløre typen og aktiveringsstatus for immunitet på enkeltpatientniveau. Dette gælder især for tumorrelateret immunsuppression, som for det meste er medierede myeloidceller, og det er ansvarligt for at sløve antitumor-T-celle-immunovervågning. Tidligt under carcinogenese etablerer kræftceller en tæt krydstale med knoglemarven, medieret af tumorfrigivet opløselige faktorer, der påvirker myelopoiesen. Denne proces resulterer i introduktionen i den perifere cirkulation af afvigende immunsuppressive myeloidceller, globalt kendt som Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC). MDSC er blandt de mest potente allierede af tumorcellerne, hvis vækst og progression in vivo er begunstiget af MDSCs evne til at hæmme antitumor-T-celler, fremme angiogenese og opretholde metastatisk spredning. Højt antal MDSC i blod og tumorsted hos cancerpatienter er reproducerbart forbundet med dårlig prognose og resistens over for terapi, herunder immunterapi. Undersøgelser i prækliniske modeller har også vist, at in vivo fjernelse af MDSC reducerer tumorudvidelse in vivo og giver følsomhed over for behandling, herunder immunterapi, hvilket indikerer en lovende rolle for disse celler som tiltalende nyt terapeutisk mål i cancer. Desværre er de fænotypiske og funktionelle træk ved human MDSC stadig dårligt forstået og skal undersøges grundigt i kliniske omgivelser.

Medlemmerne af SERPENTINE-konsortiet har bidraget væsentligt til opdagelsen og studiet af MDSC i cancer, idet de har erhvervet dyb viden om de fænotypiske og funktionelle træk ved disse celler både i menneskelige og murine omgivelser. I den nuværende retssag? koordinatorer er forpligtet til at oversætte den prædiktive/prognostiske rolle af MDSC-immunprofilering til klinisk praksis i det virkelige liv. Gennem den samordnede indsats fra alle konsortiets medlemmer og den potentielle tilmelding af blodprøver fra et omfattende kræftpatient-casesæt, vil koordinatorer udvikle en prædiktiv/prognostisk test baseret på standardiseret kvantificering af MDSC i perifert blod hos kræftpatienter . Derudover vil koordinatorer, takket være vores mangfoldige ekspertise, få dyb indsigt i biologien af ​​human cancer-relateret MDSC til udvikling af nye terapeutiske tilgange baseret på redning af tumorimmunovervågning ved at antagonisere immunsuppression.