Kwantyfikacja ogólnoustrojowej immunosupresji w celu spersonalizowania terapii przeciwnowotworowej (SERPENTINE)

Obecnie dobrze wiadomo, że układ odpornościowy może głęboko wpływać na przebieg choroby u pacjentów z rakiem. Coraz więcej dowodów faktycznie pokazuje, że pacjenci wykazujący spontaniczną odpowiedź immunologiczną, w której pośredniczą limfocyty T, przeciwko nowotworowi (zdefiniowaną jako nadzór immunologiczny) mają większe szanse na odpowiedź na terapie i wykazanie globalnie lepszych rokowań. I odwrotnie, pacjenci, u których guz charakteryzuje się immunosupresją, zwykle obejmującą komórki szpikowe i przewlekłe szlaki zapalne, często ulegają szybkiej progresji i rzadko odnoszą korzyści z terapii. W związku z tym uchwycenie cech immunologicznych poszczególnych guzów może pomóc w przewidywaniu przebiegu choroby i dostosowaniu leczenia w warunkach klinicznych. Ponadto przezwyciężenie immunosupresji związanej z rakiem może stanowić ważne narzędzie do ratowania nadzoru immunologicznego i wdrożenia leczenia raka poprzez zaangażowanie kontroli immunologicznej.

Dostarczenie odpowiedniego lekarstwa właściwemu pacjentowi jest podstawą medycyny precyzyjnej, a na całym świecie trwają intensywne wysiłki mające na celu włączenie oceny cech immunologicznych do profilowania indywidualnego pacjenta. Jednak pomimo ogromnej ilości danych przedklinicznych i klinicznych dowodzących kluczowej roli odporności w kształtowaniu się przebiegu choroby, testów immunologicznych, które zostały wprowadzone do praktyki klinicznej, jest wciąż niewiele. Jedno z głównych ograniczeń wiąże się z faktem, że większość biomarkerów immunologicznych była dotychczas oceniana w miejscu guza, co implikuje potrzebę biopsji guza i ograniczenia związane z heterogenicznością w obrębie zmiany chorobowej. Zamiast tego testy oparte na próbkach krwi są łatwiejsze do wykonania, bardziej wiarygodne pod względem odtwarzalności i powtarzalne w badaniach podłużnych. Warto zauważyć, że obecnie dobrze wiadomo, że odporność na raka jest procesem ogólnoustrojowym obejmującym różne obwodowe narządy odpornościowe (węzły chłonne, szpik kostny i śledzionę) i jako taka może być mierzona we krwi. Dlatego krążące komórki odpornościowe mogą stanowić źródło informacji o biomarkerach, aby ujawnić typ i stan aktywacji odporności na poziomie pojedynczego pacjenta. Odnosi się to szczególnie do immunosupresji związanej z nowotworem, w której pośredniczą głównie komórki szpikowe i jest odpowiedzialna za stępienie nadzoru immunologicznego przeciwnowotworowych komórek T. Na wczesnym etapie karcynogenezy komórki nowotworowe nawiązują ścisły kontakt ze szpikiem kostnym, w którym pośredniczą rozpuszczalne czynniki uwalniane przez guz, które wpływają na mielopoezę. Proces ten powoduje wprowadzenie do krążenia obwodowego nieprawidłowych immunosupresyjnych komórek mieloidalnych, znanych na całym świecie jako komórki supresorowe pochodzenia mieloidalnego (MDSC). MDSC należą do najsilniejszych sprzymierzeńców komórek nowotworowych, których wzrostowi i progresji in vivo sprzyja zdolność MDSC do hamowania przeciwnowotworowych limfocytów T, promowania angiogenezy i podtrzymywania rozprzestrzeniania się przerzutów. Wysoka liczba MDSC we krwi i miejscu guza u pacjentów z rakiem jest w sposób powtarzalny związana ze złym rokowaniem i opornością na terapię, w tym immunoterapię. Badania na modelach przedklinicznych wykazały również, że usunięcie MDSC in vivo zmniejsza ekspansję guza in vivo i nadaje wrażliwość na leczenie, w tym immunoterapię, co wskazuje na obiecującą rolę tych komórek jako atrakcyjnego nowego celu terapeutycznego w raku. Niestety, fenotypowe i funkcjonalne cechy ludzkiego MDSC są nadal słabo poznane i wymagają dogłębnego zbadania w warunkach klinicznych.

Członkowie konsorcjum SERPENTINE wnieśli znaczący wkład w odkrycie i badanie MDSC w raku, zdobywając dogłębną wiedzę na temat cech fenotypowych i funkcjonalnych tych komórek zarówno u ludzi, jak iu myszy. W obecnym procesie? koordynatorzy zobowiązują się do przełożenia predykcyjnej/prognostycznej roli profilowania immunologicznego MDSC na rzeczywistą praktykę kliniczną. Dzięki wspólnemu wysiłkowi wszystkich członków Konsorcjum i prospektywnemu pobraniu próbek krwi od obszernego zestawu przypadków pacjentów z rakiem, koordynatorzy opracują gotowy test prognostyczny/prognostyczny oparty na standaryzowanej ocenie ilościowej MDSC we krwi obwodowej pacjentów z rakiem . Ponadto, dzięki naszej wszechstronnej wiedzy, koordynatorzy uzyskają głęboki wgląd w biologię MDSC związanych z rakiem u ludzi, aby opracować nowe podejścia terapeutyczne oparte na ratowaniu nadzoru immunologicznego guza poprzez antagonizowanie immunosupresji.