Kvantifisere systemisk immunsuppresjon for å tilpasse kreftterapi (SERPENTINE)

Det er i dag godt etablert at immunsystemet i stor grad kan påvirke sykdomsutfallet hos kreftpasienter. Økende bevis viser faktisk at pasienter som viser spontan T-celle-mediert immunrespons mot sin svulst (definert som immunovervåking) har høyere sjanse til å reagere på terapier og vise globalt bedre prognose. Omvendt, pasienter hvis svulst er preget av immunsuppresjon, vanligvis involverer myeloide celler og kroniske betennelsesveier, gjennomgår ofte rask progresjon og har sjelden nytte av terapi. Derfor kan det å fange opp immunfunksjonene til individuelle svulster bidra til å forutsi sykdomsforløp og skreddersy den terapeutiske oppfølgingen i kliniske omgivelser. I tillegg kan det å overvinne kreftrelatert immunsuppresjon gi et gyldig verktøy for å redde immunovervåking og implementere kreftbehandling gjennom engasjement av immunologisk kontroll.

Å levere den riktige kuren til den riktige pasienten er grunnlaget for presisjonsmedisin, og det pågår et intensivt arbeid over hele verden for å inkludere vurdering av immunegenskaper til individuell pasientprofilering. Til tross for den enorme mengden prekliniske og kliniske data som beviser den sentrale rollen til immunitet i forming av sykdomsutfall, er de immunrelaterte assayene som har blitt introdusert i klinisk praksis, fortsatt få. En stor begrensning er relatert til det faktum at de fleste immunbiomarkører så langt har blitt evaluert på tumorstedet, noe som innebærer behovet for tumorbiopsier og begrensninger relatert til intra-lesjonsheterogenitet. I stedet er tester basert på blodprøver enklere å utføre, mer pålitelige når det gjelder reproduserbarhet og repeterbare for longitudinelle studier. Merk at det i dag er godt etablert at kreftimmunitet er en systemisk prosess som involverer forskjellige perifere immunorganer (lymfeknuter, benmarg og milt), og som sådan kan den måles i blod. Derfor kan sirkulerende immunceller representere en informativ kilde til biomarkører for å avsløre typen og aktiveringsstatusen til immunitet på enkeltpasientnivå. Dette gjelder spesielt for tumorrelatert immunsuppresjon, som for det meste er medierte myeloidceller, og det er ansvarlig for å avsløre antitumor-T-celle-immunovervåking. Tidlig under karsinogenesen etablerer kreftceller en tett krysstale med benmargen, mediert av tumorfrigitte løselige faktorer som påvirker myelopoiesen. Denne prosessen resulterer i introduksjonen i den perifere sirkulasjonen av avvikende immunsuppressive myeloidceller, globalt kjent som Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC). MDSC er blant de mest potente allierte av tumorcellene, hvis vekst og progresjon in vivo favoriseres av MDSCs evne til å hemme antitumor-T-celler, fremme angiogenese og opprettholde metastatisk spredning. Høyt antall MDSC i blod og tumorsted hos kreftpasienter er reproduserbart assosiert med dårlig prognose og motstand mot terapi, inkludert immunterapi. Studier i prekliniske modeller har også vist at in vivo fjerning av MDSC reduserer tumorekspansjon in vivo og gir følsomhet for behandling inkludert immunterapi, noe som indikerer en lovende rolle for disse cellene som tiltalende nytt terapeutisk mål i kreft. Dessverre er de fenotypiske og funksjonelle egenskapene til human MDSC fortsatt dårlig forstått og må undersøkes grundig i kliniske omgivelser.

Medlemmene av SERPENTINE Consortium har i vesentlig grad bidratt til oppdagelsen og studien av MDSC i kreft, og har tilegnet seg dyp kunnskap om de fenotypiske og funksjonelle egenskapene til disse cellene både i menneskelige og murine omgivelser. I den nåværende rettssaken? koordinatorer er forpliktet til å oversette den prediktive/prognostiske rollen til MDSC-immunprofilering til klinisk praksis i det virkelige liv. Gjennom den samordnede innsatsen fra alle konsortiets medlemmer og den potensielle registreringen av blodprøver fra et omfattende sett med kreftpasienter, skal koordinatorer utvikle prediktiv/prognostisk test basert på standardisert kvantifisering av MDSC i perifert blod fra kreftpasienter. . I tillegg, takket være vår mangfoldige ekspertise, kommer koordinatorer til å få dyp innsikt i biologien til menneskelig kreftrelatert MDSC, for utvikling av nye terapeutiske tilnærminger basert på redning av tumorimmunovervåking ved å motvirke immunsuppresjon.