Kwantificering van systemische immunosuppressie om kankertherapie te personaliseren (SERPENTINE)

Het is tegenwoordig algemeen bekend dat het immuunsysteem de uitkomst van de ziekte bij kankerpatiënten diepgaand kan beïnvloeden. Er is inderdaad steeds meer bewijs dat patiënten die een spontane T-cel-gemedieerde immuunrespons tegen hun tumor vertonen (gedefinieerd als immuunsurveillance) een grotere kans hebben om te reageren op therapieën en een globaal betere prognose hebben. Omgekeerd ondergaan patiënten bij wie de tumor wordt gekenmerkt door immunosuppressie, meestal waarbij myeloïde cellen en chronische ontstekingsroutes betrokken zijn, vaak een snelle progressie en profiteren ze zelden van therapie. Daarom kan het vastleggen van de immuunkenmerken van individuele tumoren helpen om het ziekteverloop te voorspellen en de therapeutische uitwerking in een klinische setting aan te passen. Bovendien zou het overwinnen van aan kanker gerelateerde immunosuppressie een geldig hulpmiddel kunnen zijn om immuunsurveillance te redden en kankerbehandeling te implementeren door de immunologische controle in te schakelen.

Het leveren van de juiste remedie aan de juiste patiënt is de basis van precisiegeneeskunde, en er worden wereldwijd intensieve inspanningen geleverd om de beoordeling van immuunkenmerken op te nemen in de individuele patiëntprofilering. Ondanks de enorme hoeveelheid preklinische en klinische gegevens die de centrale rol van immuniteit bij het bepalen van de ziekteuitkomst aantonen, zijn de immuungerelateerde assays die in de klinische praktijk zijn geïntroduceerd echter nog schaars. Een belangrijke beperking houdt verband met het feit dat de meeste immuunbiomarkers tot nu toe zijn geëvalueerd op de plaats van de tumor, wat de noodzaak van tumorbiopten en beperkingen met betrekking tot heterogeniteit binnen de laesie impliceert. In plaats daarvan zijn tests op basis van bloedmonsters gemakkelijker uit te voeren, betrouwbaarder in termen van reproduceerbaarheid en herhaalbaar voor longitudinale onderzoeken. Het is tegenwoordig algemeen bekend dat de immuniteit tegen kanker een systemisch proces is waarbij verschillende perifere immuunorganen betrokken zijn (lymfeklieren, beenmerg en milt) en dat het als zodanig in het bloed kan worden gemeten. Daarom kunnen circulerende immuuncellen een informatieve bron van biomarkers zijn om het type en de activeringsstatus van immuniteit op het niveau van één patiënt te onthullen. Dit geldt met name voor tumorgerelateerde immunosuppressie, die meestal bestaat uit gemedieerde myeloïde cellen en die verantwoordelijk is voor het afstompen van antitumor-T-cel-immuunbewaking. Vroeg tijdens de carcinogenese brengen kankercellen een nauwe overspraak tot stand met het beenmerg, gemedieerd door door de tumor vrijgemaakte oplosbare factoren die de myelopoëse beïnvloeden. Dit proces resulteert in de introductie in de perifere circulatie van afwijkende immunosuppressieve myeloïde cellen, wereldwijd bekend als Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC). MDSC behoren tot de krachtigste bondgenoten van de tumorcellen, waarvan de groei en progressie in vivo wordt begunstigd door het vermogen van MDSC om antitumor-T-cellen te remmen, angiogenese te bevorderen en metastatische verspreiding te ondersteunen. Hoge aantallen MDSC in het bloed en op de tumorplaats van kankerpatiënten worden reproduceerbaar in verband gebracht met een slechte prognose en weerstand tegen therapie, waaronder immunotherapie. Studies in preklinische modellen hebben ook aangetoond dat in vivo verwijdering van MDSC tumoruitbreiding in vivo vermindert en gevoeligheid voor behandeling, waaronder immunotherapie, geeft, wat wijst op een veelbelovende rol van deze cellen als aantrekkelijk nieuw therapeutisch doelwit bij kanker. Helaas worden de fenotypische en functionele kenmerken van menselijke MDSC nog steeds slecht begrepen en moeten ze uitgebreid worden onderzocht in een klinische setting.

De leden van het SERPENTINE Consortium hebben substantieel bijgedragen aan de ontdekking en studie van MDSC bij kanker, waarbij ze diepgaande kennis hebben opgedaan over de fenotypische en functionele kenmerken van deze cellen, zowel bij mensen als bij muizen. In het huidige proces? coördinatoren zetten zich in om de voorspellende/prognostische rol van MDSC-immuunprofilering te vertalen naar de praktijk in de praktijk. Door de gezamenlijke inspanning van alle leden van het Consortium en de prospectieve inschrijving van bloedmonsters uit een uitgebreide casus van kankerpatiënten, gaan coördinatoren kant-en-klare voorspellende/prognostische tests ontwikkelen op basis van de gestandaardiseerde kwantificering van MDSC in perifeer bloed van kankerpatiënten . Bovendien zullen coördinatoren, dankzij onze meervoudige expertise, diepgaand inzicht krijgen in de biologie van aan kanker gerelateerde MDSC bij de mens, voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen gebaseerd op het redden van tumor-immuunsurveillance door immunosuppressie tegen te gaan.