Quantifizierung der systemischen Immunsuppression zur Personalisierung der Krebstherapie (SERPENTINE)

Es ist heute allgemein bekannt, dass das Immunsystem den Krankheitsverlauf bei Krebspatienten stark beeinflussen kann. Tatsächlich gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass Patienten mit einer spontanen T-Zell-vermittelten Immunantwort gegen ihren Tumor (definiert als Immunüberwachung) eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, auf Therapien anzusprechen, und eine allgemein bessere Prognose aufweisen. Umgekehrt erfahren Patienten, deren Tumor durch Immunsuppression gekennzeichnet ist, die normalerweise myeloische Zellen und chronische Entzündungswege betrifft, oft eine schnelle Progression und profitieren selten von einer Therapie. Daher kann die Erfassung der Immunmerkmale einzelner Tumore helfen, den Krankheitsverlauf vorherzusagen und die therapeutische Abklärung im klinischen Umfeld anzupassen. Darüber hinaus könnte die Überwindung der krebsbedingten Immunsuppression ein wirksames Instrument darstellen, um die Immunüberwachung zu retten und die Krebsbehandlung durch den Einsatz der immunologischen Kontrolle umzusetzen.

Die Bereitstellung der richtigen Heilung für den richtigen Patienten ist die Grundlage der Präzisionsmedizin, und es werden weltweit intensive Anstrengungen unternommen, um die Bewertung von Immunmerkmalen in die individuelle Patientenprofilerstellung einzubeziehen. Trotz der enormen Menge an präklinischen und klinischen Daten, die die entscheidende Rolle der Immunität bei der Gestaltung des Krankheitsverlaufs belegen, sind die immunbezogenen Assays, die in die klinische Praxis eingeführt wurden, immer noch spärlich. Eine große Einschränkung hängt mit der Tatsache zusammen, dass die meisten Immunbiomarker bisher an der Tumorstelle evaluiert wurden, was die Notwendigkeit von Tumorbiopsien und Einschränkungen im Zusammenhang mit der Heterogenität innerhalb der Läsion impliziert. Stattdessen sind Tests, die sich auf Blutproben stützen, einfacher durchzuführen, zuverlässiger in Bezug auf die Reproduzierbarkeit und für Längsschnittstudien wiederholbar. Bemerkenswert ist, dass es heutzutage gut bekannt ist, dass die Krebsimmunität ein systemischer Prozess ist, an dem verschiedene periphere Immunorgane (Lymphknoten, Knochenmark und Milz) beteiligt sind, und als solcher im Blut gemessen werden kann. Daher könnten zirkulierende Immunzellen eine informative Quelle für Biomarker darstellen, um die Art und den Aktivierungsstatus der Immunität auf Einzelpatientenebene aufzudecken. Dies gilt insbesondere für die tumorbedingte Immunsuppression, die hauptsächlich durch myeloide Zellen vermittelt wird und für die Schwächung der Antitumor-T-Zell-Immunüberwachung verantwortlich ist. Früh während der Karzinogenese bauen Krebszellen eine enge Wechselwirkung mit dem Knochenmark auf, vermittelt durch vom Tumor freigesetzte lösliche Faktoren, die die Myelopoese beeinflussen. Dieser Prozess führt zur Einführung von aberranten immunsuppressiven myeloischen Zellen, die weltweit als myeloid-derived Suppressor Cells (MDSC) bekannt sind, in den peripheren Kreislauf. MDSC gehören zu den potentesten Verbündeten der Tumorzellen, deren Wachstum und Progression in vivo durch die Fähigkeit der MDSC begünstigt wird, Antitumor-T-Zellen zu hemmen, die Angiogenese zu fördern und die Ausbreitung von Metastasen aufrechtzuerhalten. Eine hohe Anzahl von MDSC im Blut und an der Tumorstelle von Krebspatienten ist reproduzierbar mit einer schlechten Prognose und Therapieresistenz, einschließlich einer Immuntherapie, verbunden. Studien in präklinischen Modellen haben auch gezeigt, dass die In-vivo-Entfernung von MDSC die Tumorausdehnung in vivo verringert und die Empfindlichkeit gegenüber Behandlungen einschließlich Immuntherapie verleiht, was auf eine vielversprechende Rolle dieser Zellen als attraktives neues therapeutisches Ziel bei Krebs hinweist. Leider sind die phänotypischen und funktionellen Merkmale menschlicher MDSC noch wenig verstanden und müssen im klinischen Umfeld umfassend untersucht werden.

Die Mitglieder des SERPENTINE-Konsortiums haben wesentlich zur Entdeckung und Erforschung von MDSC bei Krebs beigetragen und umfassendes Wissen über die phänotypischen und funktionellen Merkmale dieser Zellen sowohl im menschlichen als auch im murinen Umfeld erworben. Im jetzigen Prozess? Die Koordinatoren sind bestrebt, die prädiktive/prognostische Rolle der MDSC-Immunprofilerstellung in die klinische Praxis im wirklichen Leben umzusetzen. Durch die konzertierte Anstrengung aller Mitglieder des Konsortiums und die prospektive Aufnahme von Blutproben aus einem umfassenden Fallset von Krebspatienten werden die Koordinatoren einen handelsüblichen prädiktiven/prognostischen Test entwickeln, der auf der standardisierten Quantifizierung von MDSC im peripheren Blut von Krebspatienten basiert . Darüber hinaus werden die Koordinatoren dank unserer vielfältigen Expertise tiefe Einblicke in die Biologie von krebsbedingten MDSC beim Menschen erhalten, um neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, die auf der Rettung der Tumorimmunüberwachung durch Antagonisierung der Immunsuppression basieren.