Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Neoadjuvantní ipilimumab plus nivolumab versus standardní adjuvantní nivolumab u makroskopického melanomu stadia III (NADINA)

7. března 2024 aktualizováno: The Netherlands Cancer Institute

Multicentrická studie fáze 3 srovnávající neoadjuvantní ipilimumab plus nivolumab versus standardní adjuvantní nivolumab u makroskopického melanomu stadia III - NADINA

Toto je mezinárodní (Austrálie, Evropa a USA) otevřená dvouramenná randomizovaná studie fáze 3 zahrnující 420 pacientů ve stadiu III (≤3 resekovatelné tranzitní metastázy) s kožním nebo neznámým primárním melanomem. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď 2 cykly neoadjuvantního ipilimumabu 80 mg + nivolumabu 240 mg každé 3 týdny s následnou totální disekcí lymfatických uzlin (TLND) a případně resekcí tranzitních metastáz (rameno A) versus standardní upfront TLND +/- resekce tranzitních metastáz následovaná 12 cykly adjuvantního nivolumabu 480 mg každé 4 týdny (rameno B). Pacienti s patologickou částečnou nebo žádnou odezvou v rameni A budou také dostávat adjuvantní nivolumab 480 mg každé 4 týdny po dobu 46 týdnů (11 cyklů). V případě pozitivity mutace BRAF V600E/K budou pacienti z ramene A s patologickou částečnou nebo non-response (>10 % životaschopného tumoru) léčeni adjuvans dabrafenibem plus trametinibem po dobu 46 týdnů. Pacienti budou léčeni ve studii v obou větvích až do progrese melanomu do neresekovatelného stadia III nebo stadia IV onemocnění, recidivy onemocnění, nepřijatelné toxicity, odvolání souhlasu ze strany subjektu nebo do ukončení léčby studie.

Průběžná analýza bude provedena poté, co dojde k 60 událostem. Pokud budou hlášeny neočekávané toxicity, bude ad hoc konzultován výbor pro sledování bezpečnosti dat (DSMB). Pacienti budou sledováni 12 týdenními CT vyšetřeními do konce 3. roku a poté do 5. roku dle standardů ústavu.

Přehled studie

Postavení

Aktivní, ne nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

423

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Austrálie
      • Brisbane, Austrálie
        • Princess Alexandra Hospital
      • Gateshead, Austrálie
        • Lake Macquarie Private Hospital
      • Melbourne, Austrálie
        • Alfred Health
      • Melbourne, Austrálie
        • Peter MacCallum Cancer Center
      • Murdoch, Austrálie
        • Fiona Stanley Hospital
      • Southport, Austrálie
        • Tasman Oncology
      • Sydney, Austrálie
        • Westmead Hospital
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Austrálie, 2060
        • Melanoma Institute Australia (MIA)
  • Holandsko
      • Amsterdam, Holandsko
        • Amsterdam University Medical Center - location VUmc
      • Breda, Holandsko
        • Amphia Ziekenhuis
      • Eindhoven, Holandsko
        • Maxima Medisch Centrum
      • Enschede, Holandsko
        • Medisch Spectrum Twente
      • Groningen, Holandsko
        • University Medical Center Groningen
      • Heerlen, Holandsko
        • Zuyderland Medisch Centrum
      • Leeuwarden, Holandsko
        • Medisch Centrum Leeuwarden
      • Leiden, Holandsko
        • Leiden University Medical Center
      • Maastricht, Holandsko
        • Maastricht University Medical Center
      • Nijmegen, Holandsko
        • Radboud University Medical Center
      • Rotterdam, Holandsko
        • Erasmus Medical Center
      • Utrecht, Holandsko
        • University Medical Center Utrecht
      • Zwolle, Holandsko
        • Isala Hospital
    • NH
      • Amsterdam, NH, Holandsko, 1066CX
        • Netherlands Cancer Institute
  • Spojené státy
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90025
        • The Angeles Clinic
    • Texas
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030
        • MD Anderson Cancer Center

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

16 let a starší (Dítě, Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Muži a ženy, nejméně 16 let;
  • Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 nebo 1;
  • Cytologicky nebo histologicky potvrzený resekabilní melanom stadia III kožního nebo neznámého primárního původu s jednou nebo více makroskopickými metastázami do lymfatických uzlin (klinicky detekovatelnými), který lze biopsií a maximálně 3 dalšími resekabilními metastázami v tranzitu. Souběžný resekabilní primární melanom je povolen. Klinicky detekovatelné lymfatické uzliny jsou definovány buď jako hmatná uzlina, potvrzená jako melanom patologií, nebo nehmatná, ale zvětšená lymfatická uzlina podle RECISTv1.1 (nejméně 15 mm v krátké ose), potvrzená jako melanom patologií, nebo jako PET sken pozitivní lymfatická uzlina jakékoli velikosti potvrzená jako melanom patologií;
  • Žádné jiné malignity, kromě adekvátně léčených a s předpokládanou délkou života související s rakovinou delší než 5 let;
  • Žádná předchozí imunoterapie cílená na CTLA-4, PD-1 nebo PD-L1;
  • Žádná předchozí cílená terapie zaměřená na BRAF a/nebo MEK;
  • Žádné imunosupresivní léky během 6 měsíců před zařazením do studie (steroidy ekvivalentní prednisolonu ≤ 10 mg jsou povoleny);
  • Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria: WBC ≥2,0x109/l, neutrofily ≥1,5x109/l, krevní destičky ≥100x109/l, hemoglobin ≥5,5 mmol/l, kreatinin ≤1,5xhorní mez normálu (ULN) x ULN, ALT ≤1,5x ULN, bilirubin ≤1,5x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin <3,0 mg/dl);
  • hladina LDH <1,5x ULN;
  • Ženy ve fertilním věku (WOCP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce, tj. metody s mírou selhání <1 % ročně, pokud jsou používány konzistentně a správně, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů po poslední infuzi ipilimumabu + nivolumabu;
  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCP, musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce, tj. metody s mírou selhání <1 % ročně, pokud jsou používány důsledně a správně, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 31 týdnů po poslední infuzi ipilimumabu + nivolumabu;
  • Pacient ochotný a schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat plán léčby, plánované návštěvy, elektronické hlášení výsledků pacienta, biopsie nádoru a odběr krve navíc během screeningu a v případě recidivy a další požadavky studie;
  • Pacient podepsal dokument informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

  • Vzdáleně metastázující melanom;
  • Uveální/oční nebo slizniční melanom;
  • Pouze tranzitní metastázy (bez cytologicky nebo histologicky prokázaného postižení lymfatických uzlin)
  • Subjekty s jakýmkoli aktivním autoimunitním onemocněním nebo dokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění nebo anamnézou syndromu, který vyžadoval systémové steroidy nebo imunosupresivní léky. Subjekty s vyřešeným dětským astmatem/atopií, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, se mohou zapsat;
  • Předchozí radioterapie;
  • Subjekty budou vyloučeny, pokud budou pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci. Subjekty, které jsou léčeny a jsou alespoň jeden rok bez HCV, se mohou zúčastnit;
  • Subjekty budou vyloučeny, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS);
  • Subjekty s anamnézou alergie na složky studovaného léku nebo anamnézou těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky.
  • Subjekty se základními zdravotními stavy nebo aktivní infekcí, které podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad toxicity nebo nežádoucích účinků;
  • Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
  • Současný zdravotní stav vyžadující použití imunosupresivních léků nebo imunosupresivních dávek systémových nebo absorbovatelných topických kortikosteroidů >10 mg prednisolonu denně;
  • Použití jiných zkoumaných léčiv před podáním studovaného léčiva 30 dní nebo 5 poločasů před zařazením do studie;
  • Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování studijního protokolu a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány se subjektem před registrací do hodnocení.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: A: Neoadjuvantní

2 cykly neoadjuvantní ipilimumab (80 mg) + nivolumab (240 mg) každé 3 týdny s následnou totální disekcí lymfatických uzlin (TLND) a případně resekcí tranzitních metastáz.

Pacientky s patologickou částečnou nebo žádnou odezvou v rameni A dostanou také adjuvantní nivolumab 480 mg každé 4 týdny v 11 cyklech. V případě pozitivity mutace BRAF V600E/K budou pacienti místo toho léčeni adjuvans dabrafenibem plus trametinibem po dobu 46 týdnů.
Lék: Neoadjuvantní ipilimumab + nivolumab
2 cykly ipilimumab (80 mg) + nivolumab (240 mg) každé 3 týdny s následnou celkovou disekcí lymfatických uzlin
Ostatní jména:
  • Yervoy + Opdivo
Aktivní komparátor: B: Adjuvans
Standardní předchozí disekce totálních lymfatických uzlin (TLND) a případně resekce tranzitních metastáz následovaná 12 cykly adjuvantního nivolumabu 480 mg každé 4 týdny
Lék: Adjuvantní nivolumab
Předem celková disekce lymfatických uzlin následovaná 12 cykly nivolumabu (480 mg) každé 4 týdny.
Ostatní jména:
  • Opdivo

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Srovnání přežití bez události (EFS) ve skupině neoadjuvantní a adjuvantní.
Časové okno: Analýza bude provedena po 132 příhodách, nejpozději však po 2 letech sledování všech pacientů.
EFS je definována jako doba od randomizace do progrese melanomu (neresekovatelné onemocnění stadia III nebo stadia IV), recidivy melanomu, úmrtí souvisejícího s léčbou nebo úmrtí souvisejícího s melanomem, podle toho, co nastane dříve. Za událost je považován i výskyt nového primárního melanomu během léčby/sledování. Předchirurgická resekabilní progrese do stadia III onemocnění v rameni A není definována jako událost, dokonce ani jako úmrtí z jiného důvodu, než je melanom nebo studovaná léčba.
Analýza bude provedena po 132 příhodách, nejpozději však po 2 letech sledování všech pacientů.

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Přežití bez recidivy (RFS)
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
RFS je definována jako doba mezi datem operace a datem recidivy melanomu, úmrtí souvisejícího s léčbou nebo úmrtí souvisejícího s melanomem, podle toho, co nastane dříve.
Až 5 let po randomizaci
Přežití bez vzdálených metastáz (DMFS)
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
DMFS je definován jako doba mezi datem randomizace a datem první vzdálené metastázy, úmrtí souvisejícího s léčbou nebo úmrtí souvisejícího s melanomem, podle toho, co nastane dříve.
Až 5 let po randomizaci
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
OS je definován jako čas mezi datem randomizace a datem úmrtí.
Až 5 let po randomizaci
Míra patologické odpovědi v neoadjuvantní větvi a hodnocení asociace mezi mírou patologické odpovědi a RFS, DMFS a OS.
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Míra patologické odpovědi bude kategorizována na patologickou kompletní odpověď (pCR), blízkou pCR, hlavní patologickou odpověď (MPR), patologickou částečnou odpověď (pPR), patologickou žádnou odpověď (pNR), podle kritérií International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC) .
Až 5 let po randomizaci
Míra imunitně podmíněných nežádoucích účinků
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Frekvence všech nežádoucích příhod souvisejících s léčbou stupně a stupně 3-5 podle CTCAE 5.0.
Až 5 let po randomizaci
Trvání imunitně podmíněných nežádoucích účinků
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Trvání všech nežádoucích příhod souvisejících s léčbou stupně a stupně 3-5 podle CTCAE 5.0.
Až 5 let po randomizaci
Popis typu imunitně podmíněných nežádoucích příhod
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Typ všech nežádoucích příhod souvisejících s léčbou stupně a stupně 3-5 podle CTCAE 5.0.
Až 5 let po randomizaci
Popis chirurgické morbidity
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Míra chirurgických komplikací podle chirurgické klasifikace Clavien-Dindo.
Až 5 let po randomizaci
Hodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL) v obou léčebných ramenech
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Kvalita života měřená pomocí EORTC Quality of Life Questionnaire-core 30 (QLQ C30). QLQ-C30 je hodnocen na 4 bodových Likertových škálách: "Vůbec ne", "Trochu", "Docela trochu" a "Velmi hodně." a skládá se jak z vícepoložkových škál, tak z jednopoložkových měr. Vysoké skóre na stupnici představuje vyšší úroveň odezvy. Vysoké skóre pro funkční škálu tedy představuje vysokou / zdravou úroveň fungování, vysoké skóre pro globální zdravotní stav / QoL představuje vysokou kvalitu života, ale vysoké skóre pro škálu symptomů / položku představuje vysokou úroveň symptomatologie / problémů .
Až 5 let po randomizaci
Hodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL) v obou léčebných ramenech
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Kvalita života měřená subškálou melanomu a subškálou chirurgie melanomu funkčního hodnocení terapie rakoviny - melanom (FACT-M). FACT-M se hodnotí na 5bodové Likertově stupnici: "Vůbec ne", "Trochu", "Trochu", "Docela trochu" a "Velmi hodně.". Vyšší skóre představuje vyšší kvalitu života související se zdravím (HRQoL).
Až 5 let po randomizaci
Hodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL) v obou léčebných ramenech
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Kvalita života měřená pomocí stupnice Cancer Worry Scale. Stupnice obav z rakoviny je hodnocena na 4bodové Likertově stupnici: „Téměř nikdy“, „Někdy“, „Často“ a „Téměř vždy“. Vyšší skóre naznačuje větší obavy z rakoviny.
Až 5 let po randomizaci
Hodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL) v obou léčebných ramenech
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Kvalita života měřená dotazníkem Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). HADS je dotazník, který je hodnocen na několika 4 bodových Likertových škálách. Vyšší skóre v dotazníku HADS naznačuje více úzkosti a deprese související s nemocnicí.
Až 5 let po randomizaci
Hodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL) v obou léčebných ramenech
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Kvalita života měřená pětiúrovňovým dotazníkem EuroQOL-5D (EQ-5D-5L).
Až 5 let po randomizaci
Hodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL) v obou léčebných ramenech
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Kvalita života měřená dotazníkem specifickým pro imunoterapii.
Až 5 let po randomizaci
Hodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL) v obou léčebných ramenech
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Kvalita života měřená hodnocením pracovního výkonu.
Až 5 let po randomizaci
Hodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL) v obou léčebných ramenech
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Kvalita života měřená dotazníkem o sexuálním zdraví.
Až 5 let po randomizaci
Hodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL) v obou léčebných ramenech
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Kvalita života měřená Amsterdamskou kognitivní škálou.
Až 5 let po randomizaci
Hodnocení zdravotnických technologií, sestávající z analýzy nákladové efektivity porovnávající neoadjuvantní rameno se standardním adjuvantním ramenem
Časové okno: Až 5 let po randomizaci
Nákladová efektivita měřená přírůstkovým poměrem nákladové efektivity (ICER) (např. získané přírůstkové náklady za rok života s upraveným kvalitou (QALY)).
Až 5 let po randomizaci

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

The Netherlands Cancer Institute

Spolupracovníci

Bristol-Myers Squibb

Vyšetřovatelé

  • Studijní židle: Christian Blank, Prof, Medical oncologist/researcher
  • Studijní židle: Georgina Long, Prof, Medical oncologist/researcher

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

8. července 2021

Primární dokončení (Aktuální)

12. ledna 2024

Dokončení studie (Odhadovaný)

19. prosince 2028

Termíny zápisu do studia

První předloženo

16. června 2021

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

24. června 2021

První zveřejněno (Aktuální)

2. července 2021

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

8. března 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

7. března 2024

Naposledy ověřeno

1. března 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • M21NDN
  • CA209-6FR (Jiný identifikátor: BMS)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ano

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit