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Ipilimumabe neoadjuvante mais nivolumabe versus adjuvante padrão nivolumabe em melanoma macroscópico estágio III (NADINA)

7 de março de 2024 atualizado por: The Netherlands Cancer Institute

Estudo Multicêntrico de Fase 3 Comparando Ipilimumabe Neoadjuvante Mais Nivolumabe Versus Adjuvante Padrão Nivolumabe em Melanoma Macroscópico Estágio III - NADINA

Este é um estudo internacional (Austrália, Europa e EUA) aberto, randomizado, de fase 3, incluindo 420 pacientes com melanoma primário cutâneo ou desconhecido em estágio III (≤3 metástases em trânsito ressecáveis ​​permitidas). Os pacientes serão randomizados 1:1 para receber 2 ciclos de ipilimumabe neoadjuvante 80 mg + nivolumabe 240 mg a cada 3 semanas, seguido de dissecção total de linfonodos (TLND) e, se aplicável, ressecção de metástases em trânsito (braço A) versus TLND inicial padrão +/- ressecção de metástases em trânsito seguida por 12 ciclos adjuvantes de nivolumab 480 mg a cada 4 semanas (braço B). Os pacientes com resposta patológica parcial ou sem resposta no braço A também receberão nivolumabe adjuvante 480 mg a cada 4 semanas por 46 semanas (11 ciclos). Em caso de positividade para mutação BRAF V600E/K, os pacientes do braço A com uma resposta patológica parcial ou sem resposta (>10% de tumor viável) serão tratados com dabrafenibe mais trametinibe adjuvante por 46 semanas. Os pacientes serão tratados no estudo em ambos os braços até a progressão do melanoma para doença irressecável em estágio III ou IV, recorrência da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento do sujeito ou até o final do tratamento do estudo.

Uma análise intermediária será realizada após a ocorrência de 60 eventos. O conselho de monitoramento de segurança de dados (DSMB) será consultado ad hoc quando forem relatadas toxicidades inesperadas. Os pacientes serão acompanhados por 12 tomografias semanais até o final do 3º ano e depois até o 5º ano de acordo com os padrões do instituto.

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

423

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Austrália
      • Brisbane, Austrália
        • Princess Alexandra Hospital
      • Gateshead, Austrália
        • Lake Macquarie Private Hospital
      • Melbourne, Austrália
        • Alfred Health
      • Melbourne, Austrália
        • Peter MacCallum Cancer Center
      • Murdoch, Austrália
        • Fiona Stanley Hospital
      • Southport, Austrália
        • Tasman Oncology
      • Sydney, Austrália
        • Westmead Hospital
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Austrália, 2060
        • Melanoma Institute Australia (MIA)
  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90025
        • The Angeles Clinic
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • MD Anderson Cancer Center
  • Holanda
      • Amsterdam, Holanda
        • Amsterdam University Medical Center - location VUmc
      • Breda, Holanda
        • Amphia Ziekenhuis
      • Eindhoven, Holanda
        • Maxima Medisch Centrum
      • Enschede, Holanda
        • Medisch Spectrum Twente
      • Groningen, Holanda
        • University Medical Center Groningen
      • Heerlen, Holanda
        • Zuyderland Medisch Centrum
      • Leeuwarden, Holanda
        • Medisch Centrum Leeuwarden
      • Leiden, Holanda
        • Leiden University Medical Center
      • Maastricht, Holanda
        • Maastricht University Medical Center
      • Nijmegen, Holanda
        • Radboud University Medical Center
      • Rotterdam, Holanda
        • Erasmus Medical Center
      • Utrecht, Holanda
        • University Medical Center Utrecht
      • Zwolle, Holanda
        • Isala Hospital
    • NH
      • Amsterdam, NH, Holanda, 1066CX
        • Netherlands Cancer Institute

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

16 anos e mais velhos (Filho, Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Homens e mulheres, com idade mínima de 16 anos;
  • Status de Desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0 ou 1;
  • Melanoma de estágio III ressecável confirmado citologicamente ou histologicamente, de origem primária cutânea ou desconhecida, com uma ou mais metástases linfonodais macroscópicas (clínicas detectáveis), que podem ser biopsiadas e um máximo de 3 metástases em trânsito ressecáveis ​​adicionais. Um melanoma primário ressecável concorrente é permitido. Os linfonodos detectáveis ​​clínicos são definidos como um linfonodo palpável, confirmado como melanoma por patologia, ou um linfonodo não palpável, mas aumentado de acordo com RECISTv1.1 (pelo menos 15 mm no eixo curto), confirmado como melanoma por patologia, ou um PET scan linfonodo positivo de qualquer tamanho confirmado como melanoma por patologia;
  • Sem outras doenças malignas, exceto adequadamente tratadas e com expectativa de vida relacionada ao câncer de mais de 5 anos;
  • Nenhuma imunoterapia prévia visando CTLA-4, PD-1 ou PD-L1;
  • Nenhuma terapia direcionada anterior visando BRAF e/ou MEK;
  • Nenhum medicamento imunossupressor dentro de 6 meses antes da inclusão no estudo (esteróides equivalentes a prednisolona ≤10 mg são permitidos);
  • Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios: WBC ≥2,0x109/L, neutrófilos ≥1,5x109/L, plaquetas ≥100x109/L, hemoglobina ≥5,5 mmol/L, creatinina ≤1,5x limite superior do normal (LSN), AST ≤1,5 x LSN, ALT ≤1,5x LSN, bilirrubina ≤1,5x LSN (exceto para indivíduos com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total <3,0 mg/dL);
  • nível LDH <1,5x LSN;
  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCP) devem usar método(s) apropriado(s) de contracepção, ou seja, métodos com taxa de falha <1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta, para evitar a gravidez por 23 semanas após a última infusão de ipilimumabe + nivolumabe;
  • Homens sexualmente ativos com WOCP devem usar método(s) apropriado(s) de contracepção, ou seja, métodos com taxa de falha <1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta, para evitar a gravidez por 31 semanas após a última infusão de ipilimumabe + nivolumabe;
  • Paciente disposto e capaz de entender os requisitos do protocolo e cumprir o cronograma de tratamento, visitas agendadas, relatório eletrônico de resultados do paciente, biópsias tumorais e coleta de sangue extra durante a triagem e em caso de recorrência e outros requisitos do estudo;
  • O paciente assinou o documento de Consentimento Livre e Esclarecido.

Critério de exclusão:

  • Melanoma com metástase à distância;
  • Melanoma uveal/ocular ou mucoso;
  • Apenas metástases em trânsito (sem envolvimento linfonodal comprovado citológica ou histológicamente)
  • Indivíduos com qualquer doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune, ou história de síndrome que requer esteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores. Indivíduos com asma/atopia infantil resolvida, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever;
  • Radioterapia prévia;
  • Os indivíduos serão excluídos se testarem positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV), indicando infecção aguda ou crônica. Indivíduos tratados e com pelo menos um ano livre de HCV podem participar;
  • Os indivíduos serão excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS);
  • Indivíduos com histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo ou histórico de reação de hipersensibilidade grave a anticorpos monoclonais.
  • Indivíduos com condições médicas subjacentes ou infecção ativa que, na opinião do investigador, tornarão a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerão a interpretação de toxicidade ou eventos adversos;
  • Mulheres grávidas ou amamentando;
  • Condição médica concomitante que exija o uso de medicamentos imunossupressores ou doses imunossupressoras de corticosteroides tópicos absorvíveis ou sistêmicos >10 mg equivalente diário de prednisolona;
  • Uso de outros medicamentos experimentais antes da administração do medicamento em estudo 30 dias ou 5 vezes antes da inclusão no estudo;
  • Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que possam dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o sujeito antes do registro no julgamento.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: R: Neoadjuvante

2 ciclos de ipilimumabe neoadjuvante (80mg) + nivolumabe (240mg) a cada 3 semanas, seguido de dissecção total de linfonodos (TLND) e, se aplicável, ressecção de metástases em trânsito.

Pacientes com resposta patológica parcial ou sem resposta no braço A também receberão nivolumabe 480 mg adjuvante a cada 4 semanas em 11 ciclos. Em caso de positividade para mutação BRAF V600E/K, os pacientes serão tratados com dabrafenibe mais trametinibe adjuvante por 46 semanas.
Medicamento: Neoadjuvante ipilimumabe + nivolumabe
2 ciclos de ipilimumabe (80mg) + nivolumabe (240mg) a cada 3 semanas, seguido de dissecção linfonodal total
Outros nomes:
  • Yervoy + Opdivo
Comparador Ativo: B: Adjuvante
Dissecção inicial padrão de linfonodos totais (TLND) e, se aplicável, ressecção de metástases em trânsito seguida por 12 ciclos adjuvantes de nivolumabe 480 mg a cada 4 semanas
Medicamento: Adjuvante nivolumabe
Dissecção linfonodal total inicial seguida de 12 ciclos de nivolumab (480mg) a cada 4 semanas.
Outros nomes:
  • Opdivo

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Comparação da sobrevida livre de eventos (EFS) no grupo neoadjuvante e adjuvante.
Prazo: A análise será realizada após 132 eventos, embora não após 2 anos de acompanhamento de todos os pacientes.
EFS é definido como o tempo desde a randomização até a progressão do melanoma (doença irresecável em estágio III ou IV), recorrência do melanoma, morte relacionada ao tratamento ou morte relacionada ao melanoma, o que ocorrer primeiro. A ocorrência de um novo melanoma primário durante o tratamento/acompanhamento também é considerada um evento. A progressão ressecável pré-cirúrgica para a doença em estágio III no braço A não é definida como um evento, mesmo como morte por outro motivo que não o melanoma ou o tratamento do estudo.
A análise será realizada após 132 eventos, embora não após 2 anos de acompanhamento de todos os pacientes.

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sobrevida livre de recorrência (RFS)
Prazo: Até 5 anos após a randomização
RFS é definido como o tempo entre a data da cirurgia e a data da recorrência do melanoma, morte relacionada ao tratamento ou morte relacionada ao melanoma, o que ocorrer primeiro.
Até 5 anos após a randomização
Sobrevida livre de metástases à distância (DMFS)
Prazo: Até 5 anos após a randomização
DMFS é definido como o tempo entre a data de randomização e a data da primeira metástase distante, morte relacionada ao tratamento ou morte relacionada ao melanoma, o que ocorrer primeiro.
Até 5 anos após a randomização
Sobrevida global (OS)
Prazo: Até 5 anos após a randomização
OS é definido como o tempo entre a data de randomização e a data da morte.
Até 5 anos após a randomização
Taxa de resposta patológica no braço neoadjuvante e avaliação da associação entre taxa de resposta patológica e RFS, DMFS e OS.
Prazo: Até 5 anos após a randomização
A taxa de resposta patológica será categorizada em resposta patológica completa (pCR), quase-pCR, resposta patológica maior (MPR), resposta parcial patológica (pPR), sem resposta patológica (pNR), de acordo com os critérios do International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC) .
Até 5 anos após a randomização
Taxa de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Frequência de todos os eventos adversos relacionados ao tratamento de grau e grau 3-5 de acordo com CTCAE 5.0.
Até 5 anos após a randomização
Duração dos eventos adversos relacionados ao sistema imunológico
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Duração de todos os eventos adversos relacionados ao tratamento de grau e grau 3-5 de acordo com CTCAE 5.0.
Até 5 anos após a randomização
Descrição do tipo de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Tipo de todos os eventos adversos relacionados ao tratamento de grau e grau 3-5 de acordo com CTCAE 5.0.
Até 5 anos após a randomização
Descrição da morbidade cirúrgica
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Taxas de complicações cirúrgicas de acordo com a classificação cirúrgica de Clavien-Dindo.
Até 5 anos após a randomização
Avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em ambos os braços de tratamento
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Qualidade de vida medida pelo EORTC Quality of Life Questionnaire-core 30 (QLQ C30). O QLQ-C30 é pontuado em escalas Likert de 4 pontos: "Nada", "Um pouco", "Bastante" e "Muito". e é composto por escalas de vários itens e medidas de item único. Uma pontuação alta na escala representa um nível de resposta mais alto. Assim, uma pontuação alta para uma escala funcional representa um nível de funcionamento alto/saudável, uma pontuação alta para o estado de saúde global/QoL representa uma QV alta, mas uma pontuação alta para uma escala/item de sintomas representa um alto nível de sintomatologia/problemas .
Até 5 anos após a randomização
Avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em ambos os braços de tratamento
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Qualidade de vida medida pela Subescala de Melanoma e Subescala de Cirurgia de Melanoma da Avaliação Funcional da Terapia do Câncer - Melanoma (FACT-M). O FACT-M é pontuado em uma escala Likert de 5 pontos: "Nem um pouco", "Um pouco", "Um pouco", "Um pouco" e "Muito". Uma pontuação mais alta representa uma qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) mais alta.
Até 5 anos após a randomização
Avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em ambos os braços de tratamento
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Qualidade de vida medida pela Escala de Preocupação com o Câncer. A Escala de Preocupação com o Câncer é pontuada em uma escala Likert de 4 pontos: "Quase nunca", "Às vezes", "Muitas vezes" e "Quase sempre". Pontuações mais altas indicam mais preocupação com o câncer.
Até 5 anos após a randomização
Avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em ambos os braços de tratamento
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Qualidade de vida medida pelo questionário Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS). O HADS é um questionário pontuado em várias escalas Likert de 4 pontos. Maior pontuação no questionário HADS indica mais ansiedade e depressão relacionadas ao hospital.
Até 5 anos após a randomização
Avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em ambos os braços de tratamento
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Qualidade de vida medida pelo questionário EuroQOL-5D de 5 níveis (EQ-5D-5L).
Até 5 anos após a randomização
Avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em ambos os braços de tratamento
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Qualidade de vida medida por um questionário específico de imunoterapia.
Até 5 anos após a randomização
Avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em ambos os braços de tratamento
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Qualidade de vida medida por uma avaliação do desempenho no trabalho.
Até 5 anos após a randomização
Avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em ambos os braços de tratamento
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Qualidade de vida medida por um questionário sobre saúde sexual.
Até 5 anos após a randomização
Avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em ambos os braços de tratamento
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Qualidade de vida medida pela Amsterdam Cognition Scale.
Até 5 anos após a randomização
Avaliações de tecnologia em saúde, consistindo em uma análise de custo-efetividade comparando o braço neoadjuvante com o braço adjuvante padrão
Prazo: Até 5 anos após a randomização
Custo-efetividade medido por uma relação de custo-efetividade incremental (ICER) (por exemplo, custo incremental por ano de vida ajustado pela qualidade (QALY) ganho).
Até 5 anos após a randomização

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

The Netherlands Cancer Institute

Colaboradores

Bristol-Myers Squibb

Investigadores

  • Cadeira de estudo: Christian Blank, Prof, Medical oncologist/researcher
  • Cadeira de estudo: Georgina Long, Prof, Medical oncologist/researcher

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

8 de julho de 2021

Conclusão Primária (Real)

12 de janeiro de 2024

Conclusão do estudo (Estimado)

19 de dezembro de 2028

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

16 de junho de 2021

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

24 de junho de 2021

Primeira postagem (Real)

2 de julho de 2021

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

8 de março de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

7 de março de 2024

Última verificação

1 de março de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • M21NDN
  • CA209-6FR (Outro identificador: BMS)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Sim

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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