Ipilimumab néoadjuvant plus nivolumab versus nivolumab adjuvant standard dans le mélanome macroscopique de stade III (NADINA)

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes, âgés d'au moins 16 ans;
• Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0 ou 1 ;
• Mélanome de stade III résécable confirmé cytologiquement ou histologiquement d'origine cutanée ou primaire inconnue avec une ou plusieurs métastases ganglionnaires macroscopiques (détectables cliniquement), pouvant être biopsiées et un maximum de 3 métastases en transit résécables supplémentaires. Un mélanome primitif résécable concomitant est autorisé. Les ganglions lymphatiques cliniquement détectables sont définis comme soit un ganglion palpable, confirmé comme mélanome par pathologie, soit un ganglion lymphatique non palpable mais hypertrophié selon RECISTv1.1 (au moins 15 mm dans l'axe court), confirmé comme mélanome par pathologie, ou un PET scan ganglion lymphatique positif de toute taille confirmé comme mélanome par pathologie ;
• Aucune autre tumeur maligne, sauf traitement adéquat et avec une espérance de vie liée au cancer de plus de 5 ans ;
• Aucune immunothérapie antérieure ciblant CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 ;
• Aucun traitement ciblé antérieur ciblant BRAF et/ou MEK ;
• Aucun médicament immunosuppresseur dans les 6 mois précédant l'inclusion dans l'étude (les stéroïdes équivalents à la prednisolone ≤ 10 mg sont autorisés );
• Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants : GB ≥2,0x109/L, neutrophiles ≥1,5x109/L, plaquettes ≥100x109/L, hémoglobine ≥5,5 mmol/L, créatinine ≤1,5xlimite supérieure de la normale (LSN), AST ≤1,5 x LSN, ALT ≤1,5x LSN, bilirubine ≤1,5x LSN (sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale <3,0 mg/dL) ;
• Niveau de LDH < 1,5 x LSN ;
• Les femmes en âge de procréer (WOCP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées, c'est-à-dire des méthodes ayant un taux d'échec < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement, pour éviter une grossesse pendant 23 semaines après la dernière perfusion d'ipilimumab + nivolumab ;
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCP doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées, c'est-à-dire des méthodes avec un taux d'échec < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte, pour éviter une grossesse pendant 31 semaines après la dernière perfusion d'ipilimumab + nivolumab ;
• Patient désireux et capable de comprendre les exigences du protocole et de se conformer au calendrier de traitement, aux visites programmées, aux rapports électroniques sur les résultats des patients, aux biopsies tumorales et au prélèvement sanguin supplémentaire pendant le dépistage et en cas de récidive, et aux autres exigences de l'étude ;
• Le patient a signé le document de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Mélanome métastasé à distance ;
• Mélanome uvéal/oculaire ou muqueux ;
• Métastases en transit uniquement (sans atteinte ganglionnaire prouvée cytologiquement ou histologiquement)
• - Sujets atteints d'une maladie auto-immune active ou d'antécédents documentés de maladie auto-immune, ou d'antécédents de syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des médicaments immunosuppresseurs. Les sujets souffrant d'asthme/atopie infantile résolu, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, sont autorisés à s'inscrire ;
• radiothérapie antérieure ;
• Les sujets seront exclus s'ils sont positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps VHC), indiquant une infection aiguë ou chronique. Les sujets traités et indemnes du VHC depuis au moins un an sont autorisés à participer ;
• Les sujets seront exclus s'ils ont des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu ;
• - Sujets ayant des antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude ou des antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère aux anticorps monoclonaux.
• Sujets présentant des conditions médicales sous-jacentes ou une infection active qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation de la toxicité ou des événements indésirables ;
• Les femmes enceintes ou qui allaitent ;
• Affection médicale concomitante nécessitant l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs ou de doses immunosuppressives de corticostéroïdes topiques systémiques ou absorbables > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisolone ;
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux avant l'administration du médicament à l'étude 30 jours ou 5 mi-temps avant l'inclusion dans l'étude ;
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui entravent potentiellement le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le sujet avant l'inscription à l'essai.