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Ipilimumab neoadiuvante più nivolumab rispetto a nivolumab adiuvante standard nel melanoma macroscopico in stadio III (NADINA)

7 marzo 2024 aggiornato da: The Netherlands Cancer Institute

Studio multicentrico di fase 3 che confronta Ipilimumab neoadiuvante più nivolumab rispetto a nivolumab adiuvante standard nel melanoma macroscopico in stadio III - NADINA

Si tratta di uno studio di fase 3 randomizzato a due bracci in aperto internazionale (Australia, Europa e Stati Uniti) che include 420 pazienti con melanoma primario cutaneo o sconosciuto in stadio III (≤3 metastasi in transito resecabili consentite). I pazienti saranno randomizzati 1:1 per ricevere 2 cicli di ipilimumab neoadiuvante 80 mg + nivolumab 240 mg ogni 3 settimane seguiti da una dissezione linfonodale totale (TLND) e, se applicabile, resezione delle metastasi in transito (braccio A) rispetto TLND iniziale standard +/- resezione delle metastasi in transito seguita da 12 cicli adiuvanti di nivolumab 480 mg ogni 4 settimane (braccio B). I pazienti con una risposta patologica parziale o mancata nel braccio A riceveranno anche nivolumab adiuvante 480 mg ogni 4 settimane per 46 settimane (11 cicli). In caso di positività alla mutazione BRAF V600E/K, i pazienti del braccio A con una risposta patologica parziale o mancata (>10% tumore vitale) saranno trattati con adiuvante dabrafenib più trametinib per 46 settimane. I pazienti saranno trattati nello studio in entrambi i bracci fino alla progressione del melanoma allo stadio III o allo stadio IV irresecabile, recidiva della malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso del soggetto o fino alla fine del trattamento in studio.

Un'analisi ad interim verrà eseguita dopo che si sono verificati 60 eventi. Il comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati (DSMB) sarà consultato ad hoc quando vengono segnalate tossicità impreviste. I pazienti saranno seguiti da 12 scansioni TC settimanali fino alla fine dell'anno 3 e poi fino all'anno 5 secondo gli standard dell'istituto.

Panoramica dello studio

Stato

Attivo, non reclutante

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

423

Fase

  • Fase 3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Australia
      • Brisbane, Australia
        • Princess Alexandra Hospital
      • Gateshead, Australia
        • Lake Macquarie Private Hospital
      • Melbourne, Australia
        • Alfred Health
      • Melbourne, Australia
        • Peter MacCallum Cancer Center
      • Murdoch, Australia
        • Fiona Stanley Hospital
      • Southport, Australia
        • Tasman Oncology
      • Sydney, Australia
        • Westmead Hospital
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Australia, 2060
        • Melanoma Institute Australia (MIA)
  • Olanda
      • Amsterdam, Olanda
        • Amsterdam University Medical Center - location VUmc
      • Breda, Olanda
        • Amphia Ziekenhuis
      • Eindhoven, Olanda
        • Maxima Medisch Centrum
      • Enschede, Olanda
        • Medisch Spectrum Twente
      • Groningen, Olanda
        • University Medical Center Groningen
      • Heerlen, Olanda
        • Zuyderland Medisch Centrum
      • Leeuwarden, Olanda
        • Medisch Centrum Leeuwarden
      • Leiden, Olanda
        • Leiden University Medical Center
      • Maastricht, Olanda
        • Maastricht University Medical Center
      • Nijmegen, Olanda
        • Radboud University Medical Center
      • Rotterdam, Olanda
        • Erasmus Medical Center
      • Utrecht, Olanda
        • University Medical Center Utrecht
      • Zwolle, Olanda
        • Isala Hospital
    • NH
      • Amsterdam, NH, Olanda, 1066CX
        • Netherlands Cancer Institute
  • Stati Uniti
    • California
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90025
        • The Angeles Clinic
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • MD Anderson Cancer Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

16 anni e precedenti (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Uomini e donne, di almeno 16 anni di età;
  • Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) Performance Status 0 o 1;
  • Melanoma in stadio III resecabile confermato citologicamente o istologicamente di origine primaria cutanea o sconosciuta con una o più metastasi linfonodali macroscopiche (rilevabili clinicamente), che possono essere biopsiate e un massimo di 3 ulteriori metastasi resecabili in transito. È consentito un concomitante melanoma primario resecabile. I linfonodi rilevabili clinicamente sono definiti come un linfonodo palpabile, confermato come melanoma dalla patologia, o un linfonodo non palpabile ma ingrossato secondo RECISTv1.1 (almeno 15 mm in asse corto), confermato come melanoma dalla patologia, o un linfonodo positivo alla scansione PET di qualsiasi dimensione confermato come melanoma dalla patologia;
  • Nessun altro tumore maligno, tranne che adeguatamente trattato e con un'aspettativa di vita correlata al cancro superiore a 5 anni;
  • Nessuna precedente immunoterapia mirata a CTLA-4, PD-1 o PD-L1;
  • Nessuna precedente terapia mirata mirata a BRAF e/o MEK;
  • Nessun farmaco immunosoppressore entro 6 mesi prima dell'inclusione nello studio (sono consentiti steroidi equivalenti a prednisolone ≤10 mg);
  • I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri: WBC ≥2,0x109/L, neutrofili ≥1,5x109/L, piastrine ≥100x109/L, emoglobina ≥5,5 mmol/L, creatinina ≤1,5x limite superiore della norma (ULN), AST ≤1,5 x ULN, ALT ≤1,5x ULN, bilirubina ≤1,5x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale <3,0 mg/dL);
  • livello di LDH <1,5x ULN;
  • Le donne in età fertile (WOCP) devono utilizzare metodi contraccettivi appropriati, ovvero metodi con un tasso di fallimento <1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto, per evitare la gravidanza per 23 settimane dopo l'ultima infusione di ipilimumab + nivolumab;
  • Gli uomini sessualmente attivi con WOCP devono utilizzare metodi contraccettivi appropriati, ovvero metodi con un tasso di fallimento <1% all'anno se usati in modo coerente e corretto, per evitare la gravidanza per 31 settimane dopo l'ultima infusione di ipilimumab + nivolumab;
  • - Paziente disposto e in grado di comprendere i requisiti del protocollo e rispettare il programma di trattamento, le visite programmate, la segnalazione elettronica degli esiti del paziente, le biopsie tumorali e il prelievo di sangue extra durante lo screening e in caso di recidiva e altri requisiti dello studio;
  • Il paziente ha firmato il documento di consenso informato.

Criteri di esclusione:

  • Melanoma con metastasi a distanza;
  • melanoma uveale/oculare o della mucosa;
  • Solo metastasi in transito (senza comprovato coinvolgimento linfonodale citologico o istologico)
  • Soggetti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune o storia di sindrome che richiedeva steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori. Possono iscriversi soggetti con asma/atopia infantile risolta, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico;
  • precedente radioterapia;
  • I soggetti saranno esclusi se risultano positivi all'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) o all'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV), indicando un'infezione acuta o cronica. Possono partecipare i soggetti trattati e liberi da HCV da almeno un anno;
  • I soggetti saranno esclusi se hanno una storia nota di test positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS);
  • Soggetti con storia di allergia da studiare componenti del farmaco o storia di grave reazione di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali.
  • - Soggetti con condizioni mediche sottostanti o infezione attiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscureranno l'interpretazione della tossicità o degli eventi avversi;
  • Donne in gravidanza o allattamento;
  • Condizione medica concomitante che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori o dosi immunosoppressive di corticosteroidi topici sistemici o assorbibili > 10 mg di prednisolone equivalente al giorno;
  • Uso di altri farmaci sperimentali prima della somministrazione del farmaco in studio 30 giorni o 5 tempi di dimezzamento prima dell'inclusione nello studio;
  • Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il soggetto prima dell'iscrizione allo studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: R: Neoadiuvante

2 cicli di ipilimumab neoadiuvante (80 mg) + nivolumab (240 mg) ogni 3 settimane seguiti da dissezione linfonodale totale (TLND) e, se applicabile, resezione delle metastasi in transito.

I pazienti con una risposta patologica parziale o mancata nel braccio A riceveranno anche nivolumab adiuvante 480 mg ogni 4 settimane 11 cicli. In caso di positività alla mutazione BRAF V600E/K, i pazienti saranno invece trattati con adiuvante dabrafenib più trametinib per 46 settimane.
Droga: Ipilimumab neoadiuvante + nivolumab
2 cicli di ipilimumab (80 mg) + nivolumab (240 mg) ogni 3 settimane seguiti da dissezione linfonodale totale
Altri nomi:
  • Yervoy + Opdivo
Comparatore attivo: B: coadiuvante
Dissezione linfonodale totale (TLND) standard anticipata e, se applicabile, resezione delle metastasi in transito seguita da 12 cicli adiuvanti di nivolumab 480 mg ogni 4 settimane
Droga: Adiuvante nivolumab
Dissezione linfonodale totale iniziale seguita da 12 cicli di nivolumab (480 mg) ogni 4 settimane.
Altri nomi:
  • Opdivo

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Confronto della sopravvivenza libera da eventi (EFS) nel gruppo neoadiuvante e adiuvante.
Lasso di tempo: L'analisi verrà eseguita dopo 132 eventi, anche se non oltre i 2 anni di follow-up di tutti i pazienti.
L'EFS è definita come il tempo dalla randomizzazione alla progressione del melanoma (malattia in stadio III o stadio IV irresecabile), recidiva del melanoma, morte correlata al trattamento o morte correlata al melanoma, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Anche il verificarsi di un nuovo melanoma primario durante il trattamento/follow-up è considerato un evento. La progressione resecabile prechirurgica alla malattia in stadio III nel braccio A non è definita come un evento, nemmeno come morte per un motivo diverso dal melanoma o dal trattamento in studio.
L'analisi verrà eseguita dopo 132 eventi, anche se non oltre i 2 anni di follow-up di tutti i pazienti.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da recidiva (RFS)
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
La RFS è definita come il tempo che intercorre tra la data dell'intervento chirurgico e la data della recidiva del melanoma, il decesso correlato al trattamento o il decesso correlato al melanoma, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS)
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
DMFS è definito come il tempo che intercorre tra la data di randomizzazione e la data della prima metastasi a distanza, il decesso correlato al trattamento o il decesso correlato al melanoma, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
L'OS è definito come il tempo che intercorre tra la data di randomizzazione e la data di morte.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Tasso di risposta patologica nel braccio neoadiuvante e valutazione dell'associazione tra tasso di risposta patologica e RFS, DMFS e OS.
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Il tasso di risposta patologica sarà classificato in risposta patologica completa (pCR), near-pCR, risposta patologica maggiore (MPR), risposta patologica parziale (pPR), nessuna risposta patologica (pNR), secondo i criteri dell'International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC) .
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Tasso di eventi avversi immuno-correlati
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Frequenza di eventi avversi correlati al trattamento di tutti i gradi e di grado 3-5 secondo CTCAE 5.0.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Durata degli eventi avversi immuno-correlati
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Durata di tutti gli eventi avversi correlati al trattamento di grado e grado 3-5 secondo CTCAE 5.0.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Descrizione del tipo di eventi avversi immuno-correlati
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Tipo di eventi avversi correlati al trattamento di tutti i gradi e di grado 3-5 secondo CTCAE 5.0.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Descrizione della morbilità chirurgica
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Tassi di complicanze chirurgiche secondo la classificazione chirurgica di Clavien-Dindo.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) in entrambi i bracci di trattamento
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Qualità della vita misurata dal questionario sulla qualità della vita EORTC-core 30 (QLQ C30). Il QLQ-C30 è valutato su scale Likert a 4 punti: "Per niente", "Un po'", "Un po'" e "Molto". ed è composto sia da scale multi-item che da misure single-item. Un punteggio di scala elevato rappresenta un livello di risposta più elevato. Quindi un punteggio alto per una scala funzionale rappresenta un livello di funzionamento alto/sano, un punteggio alto per lo stato di salute globale/QoL rappresenta un'alta QoL, ma un punteggio alto per una scala/item dei sintomi rappresenta un alto livello di sintomatologia/problemi .
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) in entrambi i bracci di trattamento
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Qualità della vita misurata dalla sottoscala del melanoma e dalla sottoscala della chirurgia del melanoma della valutazione funzionale della terapia del cancro - Melanoma (FACT-M). Il FACT-M è valutato su una scala Likert a 5 punti: "Per niente", "Un po'", "Un po'", "Un po'" e "Molto". Un punteggio più alto rappresenta una qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) più elevata.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) in entrambi i bracci di trattamento
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Qualità della vita misurata dalla Cancer Worry Scale. La Cancer Worry Scale è valutata su una scala Likert a 4 punti: "Quasi mai", "A volte", "Spesso" e "Quasi sempre". Punteggi più alti indicano una maggiore preoccupazione per il cancro.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) in entrambi i bracci di trattamento
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Qualità della vita misurata dal questionario HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). L'HADS è un questionario che viene valutato su diverse scale Likert a 4 punti. Un punteggio più alto nel questionario HADS indica più ansia e depressione correlate all'ospedale.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) in entrambi i bracci di trattamento
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Qualità della vita misurata dal questionario EuroQOL-5D a 5 livelli (EQ-5D-5L).
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) in entrambi i bracci di trattamento
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Qualità della vita misurata da un questionario specifico per l'immunoterapia.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) in entrambi i bracci di trattamento
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Qualità della vita misurata da una valutazione delle prestazioni lavorative.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) in entrambi i bracci di trattamento
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Qualità della vita misurata da un questionario sulla salute sessuale.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) in entrambi i bracci di trattamento
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Qualità della vita misurata dalla scala cognitiva di Amsterdam.
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Valutazioni della tecnologia sanitaria, consistenti in un'analisi costo-efficacia che confronta il braccio neoadiuvante con il braccio adiuvante standard
Lasso di tempo: Fino a 5 anni dopo la randomizzazione
Rapporto costo-efficacia misurato da un rapporto costo-efficacia incrementale (ICER) (ad esempio, costo incrementale per anno di vita aggiustato per la qualità (QALY) guadagnato).
Fino a 5 anni dopo la randomizzazione

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

The Netherlands Cancer Institute

Collaboratori

Bristol-Myers Squibb

Investigatori

  • Cattedra di studio: Christian Blank, Prof, Medical oncologist/researcher
  • Cattedra di studio: Georgina Long, Prof, Medical oncologist/researcher

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

8 luglio 2021

Completamento primario (Effettivo)

12 gennaio 2024

Completamento dello studio (Stimato)

19 dicembre 2028

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

16 giugno 2021

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

24 giugno 2021

Primo Inserito (Effettivo)

2 luglio 2021

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

8 marzo 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

7 marzo 2024

Ultimo verificato

1 marzo 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • M21NDN
  • CA209-6FR (Altro identificatore: BMS)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

Sì

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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