Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab versus standaard adjuvant nivolumab bij macroscopisch stadium III melanoom (NADINA)

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen, minimaal 16 jaar;
• Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0 of 1;
• Cytologisch of histologisch bevestigd resectabel stadium III melanoom van cutane of onbekende primaire oorsprong met één of meer macroscopische lymfekliermetastasen (klinisch detecteerbaar), biopsie mogelijk en maximaal 3 extra reseceerbare in-transit metastasen. Een gelijktijdig resectabel primair melanoom is toegestaan. Klinisch detecteerbare lymfeklieren worden gedefinieerd als een voelbare knoop, bevestigd als melanoom door pathologie, of een niet-voelbare maar vergrote lymfeklier volgens RECISTv1.1 (minstens 15 mm in de korte as), bevestigd als melanoom door pathologie, of een PET-scan positieve lymfeklieren van elke grootte bevestigd als melanoom door pathologie;
• Geen andere maligniteiten, behalve adequaat behandeld en met een aan kanker gerelateerde levensverwachting van meer dan 5 jaar;
• Geen eerdere immunotherapie gericht op CTLA-4, PD-1 of PD-L1;
• Geen eerdere gerichte therapie gericht op BRAF en/of MEK;
• Geen immunosuppressiva binnen 6 maanden voorafgaand aan opname in de studie (steroïden equivalent aan prednisolon ≤10 mg zijn toegestaan);
• Screeningslaboratoriumwaarden moeten aan de volgende criteria voldoen: WBC ≥2,0x109/L, neutrofielen ≥1,5x109/L, bloedplaatjes ≥100x109/L, hemoglobine ≥5,5 mmol/L, creatinine ≤1,5x bovengrens van normaal (ULN), ASAT ≤1,5 x ULN, ALAT ≤1,5x ULN, bilirubine ≤1,5x ULN (behalve voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine <3,0 mg/dl moeten hebben);
• LDH-niveau <1,5x ULN;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCP) moeten geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken, d.w.z. methoden met een faalpercentage van <1% per jaar bij consequent en correct gebruik, om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken na de laatste infusie van ipilimumab + nivolumab;
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCP moeten geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken, d.w.z. methoden met een faalpercentage van <1% per jaar bij consequent en correct gebruik, om zwangerschap te voorkomen gedurende 31 weken na de laatste infusie van ipilimumab + nivolumab;
• Patiënt bereid en in staat om de protocolvereisten te begrijpen en zich te houden aan het behandelingsschema, geplande bezoeken, elektronische patiëntuitkomstrapportage, tumorbiopten en extra bloedafname tijdens screening en in geval van recidief, en andere vereisten van het onderzoek;
• Patiënt heeft het Informed Consent-document ondertekend.

Uitsluitingscriteria:

• Op afstand uitgezaaid melanoom;
• Uveaal/oculair of mucosaal melanoom;
• Alleen in-transit metastasen (zonder cytologisch of histologisch bewezen betrokkenheid van lymfeklieren)
• Proefpersonen met een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of een voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig waren. Personen met verdwenen astma/atopie bij kinderen, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuunthyreoïditis waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, mogen zich inschrijven;
• Voorafgaande radiotherapie;
• Proefpersonen worden uitgesloten als ze positief testen op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie. Proefpersonen die zijn behandeld en minimaal een jaar HCV-vrij zijn, mogen deelnemen;
• Onderwerpen worden uitgesloten als ze in het verleden positief hebben getest op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS);
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van allergie voor componenten van het studiegeneesmiddel of een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen.
• Proefpersonen met onderliggende medische aandoeningen of actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van toxiciteit of bijwerkingen vertroebelt;
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
• Gelijktijdige medische aandoening die het gebruik van immunosuppressieve medicatie vereist, of immunosuppressieve doses van systemische of absorbeerbare topische corticosteroïden > 10 mg prednisolon dagelijks equivalent;
• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel 30 dagen of 5 rusttijden vóór opname in het onderzoek;
• psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema kunnen belemmeren; deze voorwaarden moeten met de proefpersoon worden besproken vóór registratie in het onderzoek.