Neoadjuvantes Ipilimumab plus Nivolumab im Vergleich zum standardmäßigen Adjuvans Nivolumab bei makroskopischem Melanom im Stadium III (NADINA)

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen, mindestens 16 Jahre alt;
• Weltgesundheitsorganisation (WHO) Leistungsstatus 0 oder 1;
• Zytologisch oder histologisch bestätigtes resektables Melanom im Stadium III kutanen oder unbekannten primären Ursprungs mit einer oder mehreren makroskopischen Lymphknotenmetastasen (klinisch nachweisbar), die biopsiert werden können, und maximal 3 zusätzlichen resektablen Transportmetastasen. Ein gleichzeitiges resektables primäres Melanom ist zulässig. Klinisch erkennbare Lymphknoten sind entweder ein tastbarer Knoten, der durch die Pathologie als Melanom bestätigt wurde, oder ein nicht tastbarer, aber vergrößerter Lymphknoten gemäß RECISTv1.1 (mindestens 15 mm in der kurzen Achse), der durch die Pathologie als Melanom bestätigt wurde, oder a Im PET-Scan positiver Lymphknoten beliebiger Größe, der durch die Pathologie als Melanom bestätigt wurde;
• Keine anderen bösartigen Erkrankungen, außer angemessen behandelt und mit einer krebsbedingten Lebenserwartung von mehr als 5 Jahren;
• Keine vorherige Immuntherapie gegen CTLA-4, PD-1 oder PD-L1;
• Keine vorherige gezielte Therapie, die auf BRAF und/oder MEK abzielt;
• Keine immunsuppressiven Medikamente innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss (Steroide entsprechend Prednisolon ≤ 10 mg sind erlaubt);
• Die Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen: Leukozyten ≥ 2,0 x 109/l, Neutrophile ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hämoglobin ≥ 5,5 mmol/l, Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), AST ≤ 1,5 x ULN, ALT ≤ 1,5x ULN, Bilirubin ≤1,5x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinwert von <3,0 mg/dl haben müssen);
• LDH-Wert <1,5x ULN;
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden, d. h. Methoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung, um eine Schwangerschaft 23 Wochen nach der letzten Ipilimumab + Nivolumab-Infusion zu vermeiden;
• Männer, die mit WOCP sexuell aktiv sind, müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden, d. h. Methoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung, um eine Schwangerschaft 31 Wochen nach der letzten Ipilimumab + Nivolumab-Infusion zu vermeiden;
• Der Patient ist bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und den Behandlungsplan, geplante Besuche, elektronische Berichterstattung über Patientenergebnisse, Tumorbiopsien und zusätzliche Blutentnahmen während des Screenings und im Falle eines erneuten Auftretens sowie andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
• Der Patient hat das Dokument mit der Einverständniserklärung unterschrieben.

Ausschlusskriterien:

• Fernmetastasiertes Melanom;
• Aderhaut-/Augen- oder Schleimhautmelanom;
• Nur Metastasen während des Transports (ohne zytologisch oder histologisch nachgewiesene Lymphknotenbeteiligung)
• Personen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer dokumentierten Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder einem Syndrom in der Vorgeschichte, das systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erforderte. Probanden mit gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, und Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen sich einschreiben.
• Vorherige Strahlentherapie;
• Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie positiv auf das Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus (HBsAg) oder die Ribonukleinsäure des Hepatitis-C-Virus (HCV-Antikörper) getestet werden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Teilnehmen dürfen behandelte Probanden, die mindestens ein Jahr lang HCV-frei sind;
• Probanden werden ausgeschlossen, wenn bei ihnen bekannt ist, dass sie in der Vergangenheit positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS) getestet wurden;
• Personen mit einer Vorgeschichte einer Allergie gegen Arzneimittelbestandteile oder einer Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper.
• Probanden mit Grunderkrankungen oder aktiver Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation von Toxizität oder unerwünschten Ereignissen erschweren;
• Frauen, die schwanger sind oder stillen;
• Gleichzeitige Erkrankung, die den Einsatz immunsuppressiver Medikamente oder immunsuppressiver Dosen systemischer oder resorbierbarer topischer Kortikosteroide > 10 mg Prednisolon täglich erfordert;
• Verwendung anderer Prüfpräparate vor der Verabreichung des Studienmedikaments 30 Tage oder 5 Halbzeiten vor Studieneinschluss;
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; Diese Bedingungen sollten mit dem Probanden vor der Registrierung für die Studie besprochen werden.