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Ipilimumab neoadyuvante más nivolumab versus nivolumab adyuvante estándar en melanoma macroscópico en estadio III (NADINA)

7 de marzo de 2024 actualizado por: The Netherlands Cancer Institute

Ensayo multicéntrico de fase 3 que compara neoadyuvante ipilimumab más nivolumab versus adyuvante estándar nivolumab en melanoma macroscópico en estadio III - NADINA

Este es un ensayo internacional de fase 3, aleatorizado, abierto, de dos brazos, internacional (Australia, Europa y EE. UU.) que incluye 420 pacientes con melanoma primario desconocido o cutáneo en estadio III (≤3 metástasis en tránsito resecables permitidas). Los pacientes serán aleatorizados 1:1 para recibir 2 ciclos neoadyuvantes de ipilimumab 80 mg + nivolumab 240 mg cada 3 semanas seguidos de una disección total de ganglios linfáticos (TLND) y, si corresponde, resección de metástasis en tránsito (grupo A) versus TLND inicial estándar +/- resección de metástasis en tránsito seguida de 12 ciclos de nivolumab adyuvante 480 mg cada 4 semanas (grupo B). Los pacientes con una respuesta patológica parcial o sin respuesta en el brazo A también recibirán nivolumab adyuvante 480 mg cada 4 semanas durante 46 semanas (11 ciclos). En caso de positividad para la mutación BRAF V600E/K, los pacientes del brazo A con una respuesta patológica parcial o sin respuesta (>10% de tumor viable) serán tratados con dabrafenib más trametinib adyuvante durante 46 semanas. Los pacientes serán tratados en el estudio en ambos brazos hasta la progresión del melanoma a enfermedad irresecable en estadio III o estadio IV, recurrencia de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retiro del consentimiento del sujeto o hasta el final del tratamiento del estudio.

Se realizará un análisis intermedio después de que hayan ocurrido 60 eventos. La junta de monitoreo de seguridad de datos (DSMB) será consultada ad hoc cuando se informen toxicidades inesperadas. Los pacientes serán seguidos por 12 tomografías computarizadas semanales hasta el final del año 3 y luego hasta el año 5 de acuerdo con los estándares del instituto.

Descripción general del estudio

Estado

Activo, no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

423

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Australia
      • Brisbane, Australia
        • Princess Alexandra Hospital
      • Gateshead, Australia
        • Lake Macquarie Private Hospital
      • Melbourne, Australia
        • Alfred Health
      • Melbourne, Australia
        • Peter MacCallum Cancer Center
      • Murdoch, Australia
        • Fiona Stanley Hospital
      • Southport, Australia
        • Tasman Oncology
      • Sydney, Australia
        • Westmead Hospital
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Australia, 2060
        • Melanoma Institute Australia (MIA)
  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90025
        • The Angeles Clinic
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • MD Anderson Cancer Center
  • Países Bajos
      • Amsterdam, Países Bajos
        • Amsterdam University Medical Center - location VUmc
      • Breda, Países Bajos
        • Amphia Ziekenhuis
      • Eindhoven, Países Bajos
        • Maxima Medisch Centrum
      • Enschede, Países Bajos
        • Medisch Spectrum Twente
      • Groningen, Países Bajos
        • University Medical Center Groningen
      • Heerlen, Países Bajos
        • Zuyderland Medisch Centrum
      • Leeuwarden, Países Bajos
        • Medisch Centrum Leeuwarden
      • Leiden, Países Bajos
        • Leiden University Medical Center
      • Maastricht, Países Bajos
        • Maastricht University Medical Center
      • Nijmegen, Países Bajos
        • Radboud University Medical Center
      • Rotterdam, Países Bajos
        • Erasmus Medical Center
      • Utrecht, Países Bajos
        • University Medical Center Utrecht
      • Zwolle, Países Bajos
        • Isala Hospital
    • NH
      • Amsterdam, NH, Países Bajos, 1066CX
        • Netherlands Cancer Institute

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años y mayores (Niño, Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Hombres y mujeres, de al menos 16 años de edad;
  • Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0 o 1;
  • Melanoma en estadio III resecable confirmado citológica o histológicamente de origen primario cutáneo o desconocido con una o más metástasis macroscópicas en los ganglios linfáticos (detectables clínicamente), que se pueden biopsiar y un máximo de 3 metástasis en tránsito resecables adicionales. Se permite un melanoma primario resecable concurrente. Los ganglios linfáticos detectables clínicamente se definen como un ganglio palpable, confirmado como melanoma por patología, o un ganglio linfático no palpable pero agrandado según RECISTv1.1 (al menos 15 mm en el eje corto), confirmado como melanoma por patología, o un Nódulo linfático positivo de PET de cualquier tamaño confirmado como melanoma por patología;
  • Ninguna otra neoplasia maligna, excepto tratada adecuadamente y con una expectativa de vida relacionada con el cáncer de más de 5 años;
  • Sin inmunoterapia previa dirigida a CTLA-4, PD-1 o PD-L1;
  • Sin terapia dirigida previa dirigida a BRAF y/o MEK;
  • Sin medicamentos inmunosupresores en los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio (se permiten esteroides equivalentes a prednisolona ≤10 mg);
  • Los valores de laboratorio de detección deben cumplir los siguientes criterios: WBC ≥2,0x109/L, neutrófilos ≥1,5x109/L, plaquetas ≥100x109/L, hemoglobina ≥5,5 mmol/L, creatinina ≤1,5xlímite superior normal (ULN), AST ≤1,5 x ULN, ALT ≤1,5x ULN, bilirrubina ≤1,5x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total <3,0 mg/dL);
  • nivel de LDH <1,5x LSN;
  • Las mujeres en edad fértil (WOCP, por sus siglas en inglés) deben usar métodos anticonceptivos apropiados, es decir, métodos con una tasa de falla de <1 % por año cuando se usan de manera consistente y correcta, para evitar el embarazo durante las 23 semanas posteriores a la última infusión de ipilimumab + nivolumab;
  • Los hombres sexualmente activos con WOCP deben usar métodos anticonceptivos apropiados, es decir, métodos con una tasa de falla de <1 % por año cuando se usan de manera constante y correcta, para evitar el embarazo durante las 31 semanas posteriores a la última infusión de ipilimumab + nivolumab;
  • Paciente dispuesto y capaz de comprender los requisitos del protocolo y cumplir con el programa de tratamiento, las visitas programadas, el informe electrónico de resultados del paciente, las biopsias tumorales y la extracción de sangre adicional durante la selección y en caso de recurrencia, y otros requisitos del estudio;
  • El paciente ha firmado el documento de Consentimiento Informado.

Criterio de exclusión:

  • Melanoma con metástasis a distancia;
  • Melanoma uveal/ocular o mucoso;
  • Solo metástasis en tránsito (sin afectación de ganglios linfáticos comprobada citológica o histológicamente)
  • Sujetos con cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, o antecedentes de síndrome que requirieron esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores. Se permite la inscripción de sujetos con asma/atopia infantil resuelta, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitiligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico;
  • Radioterapia previa;
  • Los sujetos serán excluidos si dan positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) o para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo VHC), lo que indica una infección aguda o crónica. Los sujetos tratados y que estén al menos un año libres de VHC pueden participar;
  • Los sujetos serán excluidos si tienen un historial conocido de resultados positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido;
  • Sujetos con antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio o antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a los anticuerpos monoclonales.
  • Sujetos con afecciones médicas subyacentes o infección activa que, en opinión del investigador, hará que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de la toxicidad o los eventos adversos;
  • Mujeres que están embarazadas o amamantando;
  • Condición médica concurrente que requiere el uso de medicamentos inmunosupresores, o dosis inmunosupresoras de corticosteroides tópicos sistémicos o absorbibles > 10 mg equivalentes diarios de prednisolona;
  • Uso de otros fármacos en investigación antes de la administración del fármaco del estudio 30 días o 5 medias veces antes de la inclusión en el estudio;
  • Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que potencialmente dificulten el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el sujeto antes de registrarse en el ensayo.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: R: neoadyuvante

2 ciclos de neoadyuvancia ipilimumab (80 mg) + nivolumab (240 mg) cada 3 semanas seguido de una linfadenectomía total (TLND) y, en su caso, resección de metástasis en tránsito.

Los pacientes con una respuesta patológica parcial o sin respuesta en el grupo A también recibirán nivolumab adyuvante 480 mg cada 4 semanas en 11 ciclos. En caso de positividad para la mutación BRAF V600E/K, los pacientes serán tratados con dabrafenib más trametinib adyuvante durante 46 semanas.
Droga: Neoadyuvante ipilimumab + nivolumab
2 ciclos de ipilimumab (80 mg) + nivolumab (240 mg) cada 3 semanas seguido de linfadenectomía total
Otros nombres:
  • Yervoy + Opdivo
Comparador activo: B: adyuvante
Disección estándar inicial de ganglios linfáticos totales (TLND) y, si corresponde, resección de metástasis en tránsito seguida de 12 ciclos de nivolumab adyuvante 480 mg cada 4 semanas
Droga: Nivolumab adyuvante
Disección total de los ganglios linfáticos por adelantado seguida de 12 ciclos de nivolumab (480 mg) cada 4 semanas.
Otros nombres:
  • Opdivo

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Comparación de supervivencia libre de eventos (SSC) en el grupo neoadyuvante y adyuvante.
Periodo de tiempo: El análisis se realizará después de 132 eventos, aunque a más tardar después de 2 años de seguimiento de todos los pacientes.
La SSC se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del melanoma (enfermedad irresecable en estadio III o estadio IV), la recurrencia del melanoma, la muerte relacionada con el tratamiento o la muerte relacionada con el melanoma, lo que ocurra primero. La aparición de un nuevo melanoma primario durante el tratamiento/seguimiento también se considera un evento. La progresión prequirúrgica resecable a la enfermedad en estadio III en el grupo A no se define como un evento, ni siquiera como muerte por otro motivo que no sea el melanoma o el tratamiento del estudio.
El análisis se realizará después de 132 eventos, aunque a más tardar después de 2 años de seguimiento de todos los pacientes.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia libre de recurrencia (SLR)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
La RFS se define como el tiempo entre la fecha de la cirugía y la fecha de la recurrencia del melanoma, la muerte relacionada con el tratamiento o la muerte relacionada con el melanoma, lo que ocurra primero.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
DMFS se define como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera metástasis a distancia, muerte relacionada con el tratamiento o muerte relacionada con el melanoma, lo que ocurra primero.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
OS se define como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de muerte.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Tasa de respuesta patológica en el brazo neoadyuvante y evaluación de la asociación entre tasa de respuesta patológica y RFS, DMFS y OS.
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
La tasa de respuesta patológica se clasificará en respuesta patológica completa (pCR), casi pCR, respuesta patológica mayor (MPR), respuesta patológica parcial (pPR), sin respuesta patológica (pNR), de acuerdo con los criterios del Consorcio Internacional de Melanoma Neoadyuvante (INMC). .
Hasta 5 años después de la aleatorización
Tasa de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento de todos los grados y grados 3-5 según CTCAE 5.0.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Duración de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Duración de todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado y grado 3-5 según CTCAE 5.0.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Descripción del tipo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Tipo de eventos adversos relacionados con el tratamiento de todos los grados y grados 3-5 según CTCAE 5.0.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Descripción de la morbilidad quirúrgica
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Tasas de complicaciones quirúrgicas según la clasificación quirúrgica de Clavien-Dindo.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en ambos brazos de tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Calidad de vida medida por el EORTC Quality of Life Questionnaire-core 30 (QLQ C30). El QLQ-C30 se califica en escalas Likert de 4 puntos: "Nada", "Un poco", "Bastante" y "Mucho". y se compone de escalas de elementos múltiples y medidas de un solo elemento. Una puntuación de escala alta representa un nivel de respuesta más alto. Así, una puntuación alta para una escala funcional representa un nivel de funcionamiento alto/saludable, una puntuación alta para el estado de salud global/CdV representa una CdV alta, pero una puntuación alta para una escala de síntomas/ítem representa un nivel alto de sintomatología/problemas .
Hasta 5 años después de la aleatorización
Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en ambos brazos de tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Calidad de vida medida por la Subescala de Melanoma y la Subescala de Cirugía de Melanoma de Evaluación Funcional de la Terapia del Cáncer - Melanoma (FACT-M). El FACT-M se califica en una escala Likert de 5 puntos: "Nada", "Un poco", "Algo", "Bastante" y "Mucho". Una puntuación más alta representa una calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) más alta.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en ambos brazos de tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Calidad de vida medida por la Escala de Preocupación por el Cáncer. La escala de preocupación por el cáncer se puntúa en una escala Likert de 4 puntos: "Casi nunca", "A veces", "A menudo" y "Casi siempre". Las puntuaciones más altas indican más preocupación por el cáncer.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en ambos brazos de tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Calidad de vida medida por el cuestionario Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). El HADS es un cuestionario que se puntúa en varias escalas Likert de 4 puntos. Una puntuación más alta en el cuestionario HADS indica más ansiedad y depresión relacionadas con el hospital.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en ambos brazos de tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Calidad de vida medida por el cuestionario EuroQOL-5D de 5 niveles (EQ-5D-5L).
Hasta 5 años después de la aleatorización
Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en ambos brazos de tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Calidad de vida medida por un cuestionario específico de inmunoterapia.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en ambos brazos de tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Calidad de vida medida por una evaluación del desempeño laboral.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en ambos brazos de tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Calidad de vida medida por un cuestionario sobre salud sexual.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en ambos brazos de tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Calidad de vida medida por la Escala Cognitiva de Amsterdam.
Hasta 5 años después de la aleatorización
Evaluaciones de tecnologías sanitarias, que consisten en un análisis de coste-efectividad comparando el brazo neoadyuvante con el brazo adyuvante estándar
Periodo de tiempo: Hasta 5 años después de la aleatorización
Costo-efectividad medida por una razón de costo-efectividad incremental (ICER, por sus siglas en inglés) (p. ej., costo incremental por año de vida ajustado por calidad (AVAC) ganado).
Hasta 5 años después de la aleatorización

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

The Netherlands Cancer Institute

Colaboradores

Bristol-Myers Squibb

Investigadores

  • Silla de estudio: Christian Blank, Prof, Medical oncologist/researcher
  • Silla de estudio: Georgina Long, Prof, Medical oncologist/researcher

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

8 de julio de 2021

Finalización primaria (Actual)

12 de enero de 2024

Finalización del estudio (Estimado)

19 de diciembre de 2028

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

16 de junio de 2021

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

24 de junio de 2021

Publicado por primera vez (Actual)

2 de julio de 2021

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

8 de marzo de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de marzo de 2024

Última verificación

1 de marzo de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • M21NDN
  • CA209-6FR (Otro identificador: BMS)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

Sí

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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