Atorvastatin na zánět a srdeční funkci u chronické Chagasovy choroby (ATOCHA)
Vliv statinů (atorvastatin) na zánět a srdeční funkci u pacientů s chronickou Chagasovou chorobou: patofyziologické studie v multicentrickém důkazu konceptu
Chagasova choroba způsobená parazitem Trypanosoma cruzi postihuje 7 milionů lidí v Latinské Americe a v důsledku migrace i v zahraničí. Diagnóza spočívá v klinickém podezření a sérologickém průkazu protilátek. Srdeční vyšetření je zásadní, protože komplikace, včetně srdečního selhání a arytmií, jsou hlavní příčinou invalidity a smrti. Postižení srdce je vysvětleno na parazitech závislým, imunitně zprostředkovaným poškozením myokardu a mikrovaskulárního poškození.
Současná léčba zahrnuje podávání nifurtimoxu nebo benznidazolu, i když v chronické fázi je jejich účinnost nízká a může vyvolat závažné nežádoucí účinky, které si vynutí přerušení terapie. Proto nalezení inovativních přístupů ke zlepšení účinnosti současných antichagasických léků modifikací zánětlivé odpovědi by učinilo současnou léčbu účinnější.
Předklinické důkazy podporují myšlenku, že statiny snižující hladinu cholesterolu, jako je atorvastatin, mohou přispět ke snížení srdečního zánětu, snížení aktivace endotelu a zlepšení srdeční funkce. Terapeutické a bezpečnostní profily atorvastatinu jsou dobře známy, stejně jako mechanismus jeho účinku, který sdílejí i ostatní členové třídy statinů.
Tato studie si klade za cíl vyhodnotit, zda je atorvastatin v kombinaci s antichagasickou terapií bezpečný a účinnější při snižování celkového zánětu než samotná antiparazitická léčba zlepšením endoteliálních a srdečních funkcí.
Tato studie proof-of-concept bude dvojitě zaslepená, randomizovaná a multicentrická s designem fáze II. K dosažení tohoto cíle bude hodnocena účinnost kombinace atorvastatinu a antichagasické terapie (nifurtimox nebo benznidazol) ke snížení plazmatických hladin zánětlivých cytokinů, adhezivních molekul rozpustných endoteliálních buněk a potvrzení zlepšení srdeční funkce pomocí elektrokardiogramu a dvou- rozměrný echokardiogram.
Studie stanoví bezpečnost a snášenlivost kombinace atorvastatinu s antichagasickou terapií sledováním výskytu nežádoucích účinků a přerušením léčby.
Tato studie bude provedena na vzorku 300 dospělých pacientů ve čtyřech nemocnicích v Santiagu a Valparaisu v Chile.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Chagasova choroba (CD) postihuje 7 milionů lidí v 21 endemických zemích Latinské Ameriky a v neendemických zemích se zvyšuje v důsledku migrace. Kontrolní programy jsou diskontinuální a současná terapie je z důvodu nízké účinnosti omezená.
Pro hodnocení progrese, prognózy nebo odpovědi na léčbu byly navrženy různé biomarkery; ale žádný neprokázal dostatečnou specificitu, aby byl zlatým standardem pro diagnostiku CD. Nicméně mozkový natriuretický peptid (BNP) a srdeční troponin T (cTnT) byly navrženy jako užitečné biomarkery k predikci pokroku směrem k dysfunkci levé komory.
Chronická Chagasova kardiomyopatie (CCC) je způsobena paraziticky závislým, imunitně zprostředkovaným poškozením myokardu, které je nejkritičtějším determinantem onemocnění, kde je rozhodujícím rysem regulační odpověď T helper 1/T helper 2 /T, kde je rovnováha Mezi nadměrnými prozánětlivými (interferon-γ, tumor necrosis factor-α, IL-1β) a protizánětlivými (IL-4, IL-10) cytokiny je rozhodující pro rozvoj srdečního poškození. Také mikrovaskulární abnormality a ischemie sekundární k aktivaci krevních destiček a endoteliální dysfunkci, o čemž svědčí zvýšení buněčných adhezních molekul intercelulární adhezní molekuly typu 1 (ICAM-1), vaskulární buněčné adhezní molekuly (VCAM) a E-selektinu, včetně jejich rozpustných forem .
Léčba CCC a strategie zlepšení: V Chile se etiologická léčba CD v Chile provádí pomocí 5-10 mg/kg/den nifurtimoxu (NFX) nebo 5 mg/kg/den benznidazolu (BZD) po dobu 60 dnů. Medikamentózní terapie během akutní fáze, vrozeného onemocnění a časné neurčité fáze má uspokojivou účinnost a je považována za kurativní. Je však obtížnější prohlásit vyléčení chronické infekce, protože současné důkazy o účinnosti léků v této fázi jsou slabé nebo kontroverzní, zvláště když se vezme v úvahu úmrtnost.
Existují molekuly, které se podílejí na přirozeném řešení zánětu. Tyto specializované pro-rozlišovací mediátory zahrnují několik lipidů, které kontrolují velikost a trvání lokálního zánětu. Tyto lipidy jsou odvozeny od esenciálních mastných kyselin přítomných v plazmatické membráně, jako je kyselina arachidonová nebo kyselina dokosahexaenová. Je zajímavé, že aspirin a statiny snižující cholesterol, včetně atorvastatinu, mohou indukovat syntézu takových molekul.
Kombinace trypanocidních léků a léků indukujících vyřešení zánětlivého procesu odvozeného z perzistence parazitů by tedy mohla být dobrou terapeutickou strategií k prevenci chronických následků CD.
Existuje všeobecná shoda, že dospělí s chronickou neurčitou CD jsou populací s nejnaléhavějšími požadavky na vývoj nových léčebných postupů z důvodu nejvyšší zátěže nemocí. Zlepšení faktorů hostitele (např. vyvolané imunitní reakce) tedy může zvýšit účinnost konvenční antichagasické terapie, pravděpodobně snížením dávky, snížením jejího trvání nebo obojím. Terapeutické a bezpečnostní profily atorvastatinu jsou dobře známy, stejně jako jeho mechanismus účinku a farmakologické účinky, včetně protizánětlivých vlastností, které sdílejí ostatní členové třídy statinů. Důležité je, že vzhledem k nízkému výskytu závažných nežádoucích účinků a účinnosti je dnes jedním z nejpoužívanějších statinů. 20-80 mg/den atorvastatinu se používá ke snížení tzv. LDL cholesterolu zapojeného do patogeneze aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění.
Cílem této studie je tedy vyhodnotit, zda je atorvastatin v kombinaci s antichagasickou terapií bezpečný a účinnější při snižování celkového zánětu než samotná antiparazitická terapie zlepšením endoteliálních a srdečních funkcí.
Tato studie proof-of-concept bude dvojitě zaslepená, randomizovaná a multicentrická s designem fáze II. K dosažení tohoto cíle bude hodnocena účinnost kombinace atorvastatinu a antichagasické terapie (nifurtimox nebo benznidazol) ke snížení plazmatických hladin zánětlivých cytokinů, adhezivních molekul rozpustných endoteliálních buněk a potvrzení zlepšení srdeční funkce pomocí elektrokardiogramu a dvou- rozměrný echokardiogram.
Tato klinická studie bude provedena ve čtyřech centrech ve městech Santiago a Valparaiso v Chile. Ve všech těchto centrech probíhají dobře zavedené programy pro kontrolu chagase (PCC).
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Juan D. Maya, Ph.D.
- Telefonní číslo: 56995030287
- E-mail: jdmaya@uchile.cl
Studijní místa
-
-
Región Metropolitana
-
Quinta Normal, Región Metropolitana, Chile, 8520398
- Nábor
- Hospital Felix Bulnes
-
Kontakt:
- Marisol Denegri, M.D.
- Telefonní číslo: 56 2 26817911
- E-mail: marisoldenegri@uchile.cl
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Marisol Denegri, M.D.
-
Santiago, Región Metropolitana, Chile, 8350533
- Nábor
- Hospital San Juan de Dios
-
Kontakt:
- Edurne Urarte, MD
- Telefonní číslo: 56 2 26817911
- E-mail: eurarte@med.uchile.cl
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Edurne Urarte, MD
-
-
Valparaiso
-
Quillota, Valparaiso, Chile, 2260494
- Nábor
- Hospital San Martin
-
Kontakt:
- Litzi Villalón, MD
- Telefonní číslo: 56322577603
- E-mail: litzi.villalon@gmail.com
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Litzi Villalon, MD
-
-
Valparaíso
-
Viña del Mar, Valparaíso, Chile, 2570017
- Nábor
- Hospital Gustavo Fricke
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Litzi Villalon, MD
-
Kontakt:
- Alejandro Alarcon
- Telefonní číslo: 56322577603
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Dospělí starší 18 let a mladší 50 let,
- s hmotností vyšší než 40 kg
- Pozitivní konvenční konfirmační sérologie pro infekci T. cruzi od Národního ústavu veřejného zdraví (ISPCH) a
- Pozitivní qPCR
- Mějte normální laboratorní hodnoty testů pro následující parametry: celkový počet bílých krvinek, počet krevních destiček, kreatinkináza (CK), alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), celkový bilirubin nebo kreatinin nebo gama-glutamyltransferáza (GGT ) > 2násobek horní hranice normálu (X ULN);
- Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test v séru, nesmí kojit a musí důsledně používat vysoce účinnou antikoncepční metodu po celou dobu léčby.
- Schopnost vyhovět všem následným testům a návštěvám stanoveným protokolem a mít trvalou adresu;
- Podepsaný písemný informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
- Známky a příznaky trávicí formy Chagasovy choroby;
- Chronická srdeční Chagasova choroba stadium II nebo vyšší;
- Akutní nebo chronické zdravotní stavy, jako jsou akutní infekce, infekce HIV v anamnéze, diabetes, onemocnění jater a ledvin;
- Hypotyreóza
- Rodinná anamnéza svalových poruch
- Preexistující srdeční onemocnění nesouvisející s Chagasovou chorobou;
- Formální kontraindikace podávání nifurtimoxu nebo benznidazolu,
- Známá anamnéza přecitlivělosti, alergie nebo závažných nežádoucích reakcí na atorvastatin, benznidazol nebo nifurtimox;
- Historie předchozí léčby Chagasovy choroby;
- Předchozí léčba atorvastatinem, lovastatinem, rosuvastatinem, simvastatinem nebo jakýmkoli jiným statinem v anamnéze;
- Jakékoli současné užívání antimikrobiálních látek;
- Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog;
- Jakýkoli stav, který vylučuje perorální léčbu;
- Současné nebo zamýšlené použití modifikátorů CYP3A4;
- Zdravotní anamnéza familiárního syndromu krátkého QT nebo současná léčba léky, které mohou zkrátit QT interval.
- Abnormální laboratorní hodnoty testů pro následující parametry: celkový počet bílých krvinek, počet krevních destiček, kreatinkináza (CK), alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), celkový bilirubin nebo kreatinin nebo gama-glutamyltransferáza (GGT) > 2násobek horní hranice normálu (X ULN);
- Být těhotná nebo kojit
- Odmítnutí použití vysoce účinné antikoncepční metody během fáze léčby.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: ATORVASTATIN 40
40 mg Atorvastatinu/den po dobu 120 dnů P.O.
|
Perorální podávání atorvastatinu 40 mg/den po dobu 120 dnů
|
|
Experimentální: ATORVASTATIN 80
80 mg atorvastatinu/den po dobu 120 dnů P.O.
|
Perorální podávání atorvastatinu 80 mg/den po dobu 120 dnů
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Placebo/den po dobu 120 dnů P.O.
|
Perorální podávání placeba denně po dobu 120 dnů
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet pacientů, kteří vykazují změnu ve fázi chronické kardiomyopatie
Časové okno: Dvanáct měsíců
|
Zhodnotit, zda je účinek atorvastatinu v kombinaci s antiparazitární terapií (NFX nebo BZD), účinnější než samotná antiparazitární léčba v prevenci vzniku srdečních poruch, jak je určeno neprogresí ve fázi z A-fáze podle I. latinky. Americké směrnice pro diagnostiku a léčbu Chagasovy kardiomyopatie (Andrade et al, Arq Bras Cardiol 2011;97 Suppl 3:1-48.).
|
Dvanáct měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
plazmatické hladiny cytokinů (pg/ml)
Časové okno: Dvanáct měsíců
|
Plazmatické hladiny tumor nekrotizujícího faktoru -α, interferonu -γ, IL-10, IL-1B, IL-4 a IL-17A cytokinů budou stanoveny multiplexní analýzou
|
Dvanáct měsíců
|
|
Plazmatické hladiny endoteliálních adhezních molekul (pg/ml)
Časové okno: Dvanáct měsíců
|
Plazmatické hladiny rozpustných forem intercelulární buněčné adhezní molekuly-1, vaskulární buněčné adhezní molekuly-1 a E-selektinu, jak byly stanoveny multiplexní analýzou
|
Dvanáct měsíců
|
|
Podíl pacientů se změnou srdeční frekvence měřenou elektrokardiografickým vyšetřením
Časové okno: Dvanáct měsíců
|
Procento pacientů v léčebných ramenech, kteří vykazují změny srdeční frekvence ve srovnání s ramenem s placebem
|
Dvanáct měsíců
|
|
Podíl pacientů se změnami v trvání QT intervalu (milisekundy)
Časové okno: Dvanáct měsíců
|
Procento pacientů v léčebných ramenech, kteří vykazují změny v repolarizaci, jak je určeno trváním QT intervalu na elektrokardiogramu, ve srovnání s placebem
|
Dvanáct měsíců
|
|
Podíl pacientů s abnormalitami komorového elektrického vedení určený délkou intervalu QRS (milisekundy)
Časové okno: Dvanáct měsíců
|
Procento pacientů v léčebných ramenech, kteří vykazují změny komorového vedení, jak je určeno trváním intervalu QRS na elektrokardiogramu, ve srovnání s ramenem s placebem
|
Dvanáct měsíců
|
|
Podíl pacientů se změnami komorové funkce měřený změnami v procentu ejekční frakce odhadnutými echokardiografií
Časové okno: Dvanáct měsíců
|
Procento pacientů v léčebných ramenech, kteří vykazují změny ve funkci komor, jak bylo stanoveno ejekční frakcí vypočítanou pomocí echokardiografické analýzy, ve srovnání s ramenem s placebem.
|
Dvanáct měsíců
|
|
Plazmatické hladiny biomarkerů srdeční funkce (pg/ml)
Časové okno: Dvanáct měsíců
|
Funkční poškození srdce prokázané změnou plazmatických hladin mozkového natriuretického peptidu (BNP) a srdečního troponinu T (cTnT)
|
Dvanáct měsíců
|
|
Zátěž parazity ve vzorku krve (počet parazitů/ml)
Časové okno: Dvanáct měsíců
|
Stanovení parazitární zátěže v krvi pomocí kvantitativního testu polymerázové řetězové reakce (qPCR)
|
Dvanáct měsíců
|
|
Výskyt závažných nežádoucích účinků
Časové okno: Dvanáct měsíců
|
Vyhodnotit výskyt přerušení léčby z důvodu závažných nežádoucích příhod
|
Dvanáct měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Juan D. Maya, Ph.D., Full Professor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Infekce
- Nemoci přenášené vektorem
- Parazitární onemocnění
- Protozoální infekce
- Trypanosomiáza
- Infekce Euglenozoa
- Zánět
- Chagasova nemoc
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Antimetabolity
- Anticholesteremická činidla
- Hypolipidemická činidla
- Látky regulující lipidy
- Inhibitory hydroxymethylglutaryl-CoA reduktázy
- Atorvastatin
Další identifikační čísla studie
- U1111-1267-3513
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Protokol studie a Zpráva o klinické studii budou k dispozici jako podpůrné informace spolu se všemi publikacemi odvozenými z této studie.
Začleněním údajů o jednotlivých účastnících do úložiště po období embarga v délce jednoho roku poté, co byl přijat poslední pacient
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .