Atorvastatin om betennelse og hjertefunksjon ved kronisk Chagas-sykdom (ATOCHA)
Effekt av statiner (Atorvastatin) på betennelse og hjertefunksjon hos pasienter med kronisk Chagas-sykdom: Patofysiologiske studier i et multisenter bevis-of-konsept
Chagas sykdom, forårsaket av parasitten Trypanosoma cruzi, rammer 7 millioner mennesker i Latin-Amerika, og på grunn av migrasjon til utlandet. Diagnosen ligger i klinisk mistanke og serologisk påvisning av antistoffer. Hjerteevaluering er viktig fordi komplikasjoner, inkludert hjertesvikt og arytmier, er de viktigste årsakene til funksjonshemming og død. Hjertepåvirkning forklares med en parasittavhengig, immunmediert myokard- og mikrovaskulære skader.
Gjeldende behandling inkluderer administrering av nifurtimox eller benznidazol, selv om deres effekt i den kroniske fasen er lav og kan indusere alvorlige bivirkninger, noe som tvinger suspensjon av behandlingen. Derfor vil det å finne innovative tilnærminger for å forbedre effektiviteten til dagens antichagasiske legemidler ved å modifisere den inflammatoriske responsen gjøre den nåværende behandlingen mer effektiv.
Prekliniske bevis støtter ideen om at de kolesterolsenkende statinmedisinene, som atorvastatin, kan bidra til å redusere hjertebetennelse, redusere endotelaktivering og forbedre hjertefunksjonen. Terapeutiske og sikkerhetsprofiler for atorvastatin er velkjente, og dets virkningsmekanisme, som deles av de andre medlemmene av statinklassen.
Denne studien tar sikte på å evaluere om atorvastatin, i kombinasjon med antichagasisk terapi, er trygt og mer effektivt for å redusere generell betennelse enn en antiparasittisk terapi alene, ved å forbedre endotel- og hjertefunksjoner.
Denne proof-of-concept-forsøket vil være dobbeltblindet, randomisert og multisentrert med et fase II-design. For å oppnå dette målet vil det bli evaluert effekten av kombinasjonen av atorvastatin og antichagasisk terapi (nifurtimox eller benznidazol) for å redusere inflammatoriske cytokinplasmanivåer, løselige endotelcelleadhesjonsmolekyler, og bekrefte forbedringen av hjertefunksjonen ved elektrokardiogram og to- dimensjonalt ekkokardiogram.
Studien vil fastsette sikkerheten og toleransen for kombinasjonen av atorvastatin med antichagasisk behandling ved å overvåke forekomsten av bivirkninger og seponering av behandlingen.
Denne studien vil bli utført med en prøvestørrelse på 300 voksne pasienter ved fire sykehus i Santiago og Valparaiso, Chile.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Chagas sykdom (CD) rammer 7 millioner mennesker i 21 endemiske land i Latin-Amerika og øker i ikke-endemiske land på grunn av migrasjon. Kontrollprogrammer er diskontinuerlige og pågående behandling er begrenset på grunn av lav effekt.
Ulike biomarkører har blitt foreslått for å evaluere progresjon, prognose eller respons på behandling; men ingen har vist tilstrekkelig spesifisitet til å være en gullstandard for CD-diagnose. Imidlertid har hjernenatriuretisk peptid (BNP) og hjertetroponin T (cTnT) blitt foreslått som nyttige biomarkører for å forutsi fremgang mot venstre ventrikkeldysfunksjon.
Kronisk Chagas kardiomyopati (CCC) er forårsaket av en parasittavhengig, immunmediert myokardskade, som er den mest kritiske determinanten for sykdommen der T-hjelper 1/T-hjelper 2 /T-regulatorisk respons er en avgjørende funksjon, hvor likevekten mellom overdreven pro-inflammatoriske (Interferon-γ, tumornekrosefaktor-α, IL-1β) og antiinflammatoriske (IL-4, IL-10) cytokiner er avgjørende for utvikling av hjerteskade. Mikrovaskulære abnormiteter og iskemi sekundært til blodplateaktivering og endoteldysfunksjon, som bevist av økninger i celleadhesjonsmolekyler Intercellular Adhesion Molecule type 1 (ICAM-1), Vascular Cell Adhesion Molecule (VCAM) og E-selektin, inkludert deres løselige former .
Behandling av CCC og forbedringsstrategier: I Chile gjøres den etiologiske behandlingen av CD i Chile med 5-10 mg/kg/dag nifurtimox (NFX) eller 5 mg/kg/dag benznidazol (BZD) i 60 dager. Medikamentell behandling i akuttfasen, medfødt sykdom og tidlig ubestemt fase har tilfredsstillende effekt og anses som helbredende. Det er imidlertid vanskeligere å erklære en kur for kronisk infeksjon fordi nåværende bevis på medikamentets effekt i denne fasen er svak eller kontroversiell, spesielt når dødelighet vurderes.
Det er molekyler involvert i den naturlige oppløsningen av betennelse. Disse spesialiserte pro-oppløsningsmediatorene inkluderer flere lipider som kontrollerer omfanget og varigheten av lokal betennelse. Disse lipidene er avledet fra essensielle fettsyrer som finnes i plasmamembranen, slik som arakidonsyre eller dokosaheksaensyre. Interessant nok kan aspirin og kolesterolsenkende statiner, inkludert atorvastatin, indusere syntesen av slike molekyler.
En kombinasjon av trypanocidale medisiner og de som induserer oppløsning av den inflammatoriske prosessen avledet fra parasittpersistens kan være en god terapeutisk strategi for å forhindre kroniske konsekvenser av CD.
Det er en generell enighet om at voksne med kronisk ubestemt CD er den populasjonen med de mest presserende kravene til utvikling av nye behandlinger på grunn av den høyeste sykdomsbyrden for disse pasientene. Således kan forbedring av vertens faktorer (f.eks. den fremkalte immunreaksjonen) øke effekten av den konvensjonelle antichagasiske terapien, sannsynligvis ved en reduksjon i dosen, en reduksjon i dens varighet, eller begge deler. De terapeutiske og sikkerhetsmessige profilene til atorvastatin er velkjente, det samme er dets virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger, inkludert de antiinflammatoriske egenskapene, som deles av de andre medlemmene av statinklassen. Viktigere, på grunn av lav forekomst av alvorlige bivirkninger og effekt, er en av de mest brukte statinene i dag. 20-80 mg/dag atorvastatin brukes til å redusere det såkalte LDL-kolesterolet som er involvert i patogenesen av aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom.
Denne studien tar derfor sikte på å evaluere om atorvastatin, i kombinasjon med antichagasisk terapi, er trygt og mer effektivt for å redusere generell betennelse enn en antiparasittisk terapi alene, ved å forbedre endotel- og hjertefunksjoner.
Denne proof-of-concept-forsøket vil være dobbeltblindet, randomisert og multisentrert med et fase II-design. For å oppnå dette målet vil det bli evaluert effekten av kombinasjonen av atorvastatin og antichagasisk terapi (nifurtimox eller benznidazol) for å redusere inflammatoriske cytokinplasmanivåer, løselige endotelcelleadhesjonsmolekyler, og bekrefte forbedringen av hjertefunksjonen ved elektrokardiogram og to- dimensjonalt ekkokardiogram.
Denne kliniske studien vil bli utført i fire sentre i byene Santiago og Valparaiso, Chile. I alle disse sentrene pågår veletablerte programmer for Chagas-kontroll (PCC).
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Juan D. Maya, Ph.D.
- Telefonnummer: 56995030287
- E-post: jdmaya@uchile.cl
Studiesteder
-
-
Región Metropolitana
-
Quinta Normal, Región Metropolitana, Chile, 8520398
- Rekruttering
- Hospital Felix Bulnes
-
Ta kontakt med:
- Marisol Denegri, M.D.
- Telefonnummer: 56 2 26817911
- E-post: marisoldenegri@uchile.cl
-
Hovedetterforsker:
- Marisol Denegri, M.D.
-
Santiago, Región Metropolitana, Chile, 8350533
- Rekruttering
- Hospital San Juan de Dios
-
Ta kontakt med:
- Edurne Urarte, MD
- Telefonnummer: 56 2 26817911
- E-post: eurarte@med.uchile.cl
-
Hovedetterforsker:
- Edurne Urarte, MD
-
-
Valparaiso
-
Quillota, Valparaiso, Chile, 2260494
- Rekruttering
- Hospital San Martin
-
Ta kontakt med:
- Litzi Villalón, MD
- Telefonnummer: 56322577603
- E-post: litzi.villalon@gmail.com
-
Hovedetterforsker:
- Litzi Villalon, MD
-
-
Valparaíso
-
Viña del Mar, Valparaíso, Chile, 2570017
- Rekruttering
- Hospital Gustavo Fricke
-
Hovedetterforsker:
- Litzi Villalon, MD
-
Ta kontakt med:
- Alejandro Alarcon
- Telefonnummer: 56322577603
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Voksne eldre enn 18 og yngre enn 50 år,
- med en vekt høyere enn 40 kg
- Positiv konvensjonell bekreftende serologi for T. cruzi-infeksjon fra NAtional Public Health institute (ISPCH), og
- En positiv qPCR
- Ha normale laboratorietestverdier for følgende parametere: totalt antall hvite blodlegemer, antall blodplater, kreatinkinase (CK), alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), total bilirubin eller kreatinin, eller en gamma-glutamyltransferase (GGT) ) > 2 ganger øvre normalgrense (X ULN);
- Kvinner i reproduktiv alder må ha negativ serumgraviditetstest, må ikke amme, og må konsekvent bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele behandlingsfasen
- Evne til å overholde alle protokollspesifiserte oppfølgingstester og besøk og ha fast adresse;
- Signert skriftlig informert samtykkeskjema
Ekskluderingskriterier:
- Tegn og symptomer på fordøyelsesformen av Chagas sykdom;
- Kronisk Chagas-sykdom stadium II eller høyere;
- Akutte eller kroniske helsetilstander som akutte infeksjoner, historie med HIV-infeksjon, diabetes, lever- og nyresykdom;
- Hypotyreose
- Familiehistorie med muskelsykdommer
- Eksisterende hjertesykdom som ikke er relatert til Chagas sykdom;
- Formell kontraindikasjon for å få nifurtimox eller benznidazol,
- Kjent historie med overfølsomhet, allergi eller alvorlige bivirkninger mot atorvastatin, benznidazol eller nifurtimox;
- Historie om tidligere behandling for Chagas sykdom;
- Anamnese med tidligere behandling med atorvastatin, lovastatin, rosuvastatin, simvastatin eller andre statiner;
- Eventuell samtidig bruk av antimikrobielle midler;
- Historie med alkohol- eller narkotikamisbruk;
- Enhver tilstand som utelukker oral medisinering;
- Samtidig eller tiltenkt bruk av CYP3A4-modifikatorer;
- Medisinsk historie med familiært kort QT-syndrom eller samtidig behandling med medisiner som kan forkorte QT-intervallet.
- Unormale laboratorietestverdier for følgende parametere: totalt antall hvite blodlegemer, antall blodplater, kreatinkinase (CK), alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), total bilirubin eller kreatinin, eller en gamma-glutamyltransferase (GGT) > 2 ganger øvre normalgrense (X ULN);
- Å være gravid eller ammende
- Nekter å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under behandlingsfasen.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: ATORVASTATIN 40
40 mg Atorvastatin/dag i 120 dager P.O.
|
Oral administrering av Atorvastatin 40 mg/daglig i 120 dager
|
|
Eksperimentell: ATORVASTATIN 80
80 mg Atorvastatin/dag i 120 dager P.O.
|
Oral administrering av Atorvastatin 80 mg/daglig i 120 dager
|
|
Placebo komparator: Placebo
Placebo/dag i 120 dager P.O.
|
Oral administrering av placebo daglig i 120 dager
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall pasienter som presenterer en endring i fasen av kronisk kardiomyopati
Tidsramme: Tolv måneder
|
For å evaluere om effekten av atorvastatin i kombinasjon med antiparasittisk terapi (NFX eller BZD), mer effektiv enn antiparasittisk terapi alene for å forhindre utbruddet av hjertesykdommer som bestemt av ikke-progresjon i fasen fra A-fasen i henhold til I Latin Amerikanske retningslinjer for diagnose og behandling av Chagas kardiomyopati (Andrade et al, Arq Bras Cardiol 2011;97 Suppl 3:1-48.).
|
Tolv måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
plasmanivåer av cytokiner (pg/ml)
Tidsramme: Tolv måneder
|
Plasmanivåer av tumornekrosefaktor -α, interferon -y, IL-10, IL-1B, IL-4 og IL-17A cytokiner vil bli bestemt ved en multipleksanalyse
|
Tolv måneder
|
|
Plasmanivåer av endoteliale adhesjonsmolekyler (pg/ml)
Tidsramme: Tolv måneder
|
Plasmanivåer av de løselige formene av intercellulært celleadhesjonsmolekyl-1, vaskulært celleadhesjonsmolekyl-1 og E-selektin, bestemt ved en multipleksanalyse
|
Tolv måneder
|
|
Andel pasienter med endring i hjertefrekvens målt ved elektrokardiografisk undersøkelse
Tidsramme: Tolv måneder
|
Prosentandel av pasienter i behandlingsarmene som viser endringer i hjertefrekvens sammenlignet med placeboarmen
|
Tolv måneder
|
|
Andel pasienter med endringer i QT-intervallvarigheten (millisekunder)
Tidsramme: Tolv måneder
|
Prosentandel av pasienter i behandlingsarmene som viser endringer i repolarisering, bestemt av QT-intervallvarigheten i elektrokardiogrammet, sammenlignet med placeboarmen
|
Tolv måneder
|
|
Andel pasienter med abnormiteter i ventrikulær elektrisk ledning bestemt av varigheten av QRS-intervallet (millisekunder)
Tidsramme: Tolv måneder
|
Prosentandel av pasienter i behandlingsarmene som viser endringer i ventrikulær ledning, bestemt av QRS-intervallvarigheten i elektrokardiogrammet, sammenlignet med placeboarmen
|
Tolv måneder
|
|
Andel pasienter med endringer i ventrikkelfunksjon målt ved endringer i ejeksjonsprosenten estimert ved ekkokardiografi
Tidsramme: Tolv måneder
|
Prosentandel av pasienter i behandlingsarmene som viser endringer i ventrikkelfunksjonen, bestemt av ejeksjonsfraksjonen beregnet ved bruk av ekkokardiografianalyse, sammenlignet med placeboarmen.
|
Tolv måneder
|
|
Plasmanivåer av hjertefunksjonsbiomarkører (pg/ml)
Tidsramme: Tolv måneder
|
Hjertefunksjonell skade påvist av en endring i plasmanivåene av hjernen natriuretisk peptid (BNP) og hjertetroponin T (cTnT)
|
Tolv måneder
|
|
Parasittbelastning i en blodprøve (antall parasitter/ml)
Tidsramme: Tolv måneder
|
For å bestemme parasittisk belastning i blod ved kvantitativ polymerasekjedereaksjonsanalyse (qPCR)
|
Tolv måneder
|
|
Forekomst av alvorlige bivirkninger
Tidsramme: Tolv måneder
|
For å evaluere forekomsten av behandlingsavbrudd på grunn av alvorlige bivirkninger
|
Tolv måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Juan D. Maya, Ph.D., Full Professor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Infeksjoner
- Vektorbårne sykdommer
- Parasittiske sykdommer
- Protozoiske infeksjoner
- Trypanosomiasis
- Euglenozoa-infeksjoner
- Betennelse
- Chagas sykdom
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antimetabolitter
- Antikolesteremiske midler
- Hypolipidemiske midler
- Lipidregulerende midler
- Hydroksymetylglutaryl-CoA-reduktasehemmere
- Atorvastatin
Andre studie-ID-numre
- U1111-1267-3513
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Studieprotokollen og den kliniske studierapporten vil være tilgjengelig som støtteinformasjon sammen med alle publikasjoner som er hentet fra denne studien.
Ved å inkorporere individuelle deltakerdata på et depot etter en embargoperiode på ett år etter at siste pasient ble rekruttert
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .