Atorvastatin auf Entzündung und Herzfunktion bei chronischer Chagas-Krankheit (ATOCHA)
Wirkung von Statinen (Atorvastatin) auf Entzündung und Herzfunktion bei Patienten mit chronischer Chagas-Krankheit: Pathophysiologische Studien in einem multizentrischen Proof-of-Concept
Die durch den Parasiten Trypanosoma cruzi verursachte Chagas-Krankheit betrifft 7 Millionen Menschen in Lateinamerika und aufgrund von Migration im Ausland. Die Diagnose erfolgt bei klinischem Verdacht und serologischem Antikörpernachweis. Eine kardiale Untersuchung ist unerlässlich, da Komplikationen, einschließlich Herzinsuffizienz und Arrhythmien, die Hauptursachen für Behinderung und Tod sind. Die Herzbeteiligung wird durch eine Parasiten-abhängige, immunvermittelte myokardiale und mikrovaskuläre Verletzung erklärt.
Die derzeitige Behandlung umfasst die Verabreichung von Nifurtimox oder Benznidazol, obwohl ihre Wirksamkeit in der chronischen Phase gering ist und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse hervorrufen kann, was die Unterbrechung der Therapie erzwingt. Daher würde das Auffinden innovativer Ansätze zur Verbesserung der Wirksamkeit der derzeitigen Antichagasika durch Modifizieren der Entzündungsreaktion die derzeitige Behandlung wirksamer machen.
Präklinische Beweise stützen die Idee, dass cholesterinsenkende Statine wie Atorvastatin dazu beitragen können, Herzentzündungen zu verringern, die Endothelaktivierung zu verringern und die Herzfunktion zu verbessern. Die therapeutischen und Sicherheitsprofile von Atorvastatin sind gut bekannt, ebenso wie sein Wirkungsmechanismus, der von den anderen Mitgliedern der Statinklasse geteilt wird.
Diese Studie zielt darauf ab, zu bewerten, ob Atorvastatin in Kombination mit einer Antichagastherapie sicher und wirksamer bei der Reduzierung allgemeiner Entzündungen ist als eine antiparasitäre Therapie allein, indem es die Endothel- und Herzfunktionen verbessert.
Diese Proof-of-Concept-Studie wird doppelblind, randomisiert und multizentrisch mit einem Phase-II-Design sein. Um dieses Ziel zu erreichen, wird die Wirksamkeit der Kombination aus Atorvastatin und einer Antichagastherapie (Nifurtimox oder Benznidazol) zur Reduzierung entzündlicher Zytokin-Plasmaspiegel und löslicher Adhäsionsmoleküle von Endothelzellen bewertet und die Verbesserung der Herzfunktion durch Elektrokardiogramm und zwei dimensionales Echokardiogramm.
Die Studie wird die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination von Atorvastatin mit einer Antichagastherapie bestimmen, indem das Auftreten von unerwünschten Ereignissen und das Absetzen der Therapie überwacht werden.
Diese Studie wird mit einer Stichprobengröße von 300 erwachsenen Patienten in vier Krankenhäusern in Santiago und Valparaiso, Chile, durchgeführt.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Chagas-Krankheit (CD) betrifft 7 Millionen Menschen in 21 endemischen Ländern Lateinamerikas und nimmt in nicht endemischen Ländern aufgrund von Migration zu. Kontrollprogramme sind diskontinuierlich und die derzeitige Therapie ist aufgrund geringer Wirksamkeit begrenzt.
Es wurden verschiedene Biomarker vorgeschlagen, um das Fortschreiten, die Prognose oder das Ansprechen auf die Behandlung zu bewerten; aber keiner hat eine ausreichende Spezifität gezeigt, um ein Goldstandard für die CD-Diagnose zu sein. Brain Natriuretic Peptide (BNP) und kardiales Troponin T (cTnT) wurden jedoch als nützliche Biomarker vorgeschlagen, um den Fortschritt in Richtung einer linksventrikulären Dysfunktion vorherzusagen.
Die chronische Chagas-Kardiomyopathie (CCC) wird durch eine parasitenabhängige, immunvermittelte Myokardschädigung verursacht, die die kritischste Determinante der Krankheit ist, bei der die T-Helfer 1/T-Helfer 2 /T-Regulationsantwort ein entscheidendes Merkmal ist, bei dem das Gleichgewicht herrscht zwischen übermäßigen entzündungsfördernden (Interferon-γ, Tumornekrosefaktor-α, IL-1β) und entzündungshemmenden (IL-4, IL-10) Zytokinen ist entscheidend für die Entstehung von Herzschäden. Auch mikrovaskuläre Anomalien und Ischämie infolge der Blutplättchenaktivierung und endothelialen Dysfunktion, wie durch Erhöhungen der Zelladhäsionsmoleküle Interzelluläres Adhäsionsmolekül Typ 1 (ICAM-1), Vaskuläres Zelladhäsionsmolekül (VCAM) und E-Selectin, einschließlich ihrer löslichen Formen, belegt .
Behandlung von CCC und Verbesserungsstrategien: In Chile wird die ätiologische Behandlung von MC in Chile mit 5-10 mg/kg/Tag Nifurtimox (NFX) oder 5 mg/kg/Tag Benznidazol (BZD) für 60 Tage durchgeführt. Die medikamentöse Therapie während der akuten Phase, der angeborenen Krankheit und der frühen unklaren Phase hat eine zufriedenstellende Wirksamkeit und gilt als kurativ. Es ist jedoch schwieriger, eine Heilung für chronische Infektionen zu erklären, da die aktuellen Beweise für die Wirksamkeit von Arzneimitteln in dieser Phase schwach oder umstritten sind, insbesondere wenn die Sterblichkeit berücksichtigt wird.
Es gibt Moleküle, die an der natürlichen Auflösung von Entzündungen beteiligt sind. Diese spezialisierten auflösungsfördernden Mediatoren umfassen mehrere Lipide, die das Ausmaß und die Dauer der lokalen Entzündung kontrollieren. Diese Lipide stammen von essentiellen Fettsäuren, die in der Plasmamembran vorhanden sind, wie Arachidonsäure oder Docosahexaensäure. Interessanterweise können Aspirin und cholesterinsenkende Statine, einschließlich Atorvastatin, die Synthese solcher Moleküle induzieren.
Daher könnte eine Kombination aus trypanoziden Arzneimitteln und solchen, die eine Auflösung des entzündlichen Prozesses herbeiführen, der von der Persistenz des Parasiten herrührt, eine vernünftige therapeutische Strategie sein, um chronischen Folgen von Zöliakie vorzubeugen.
Es besteht allgemein Einigkeit darüber, dass Erwachsene mit chronisch unbestimmter CD die Bevölkerung mit dem dringendsten Bedarf an der Entwicklung neuer Behandlungen sind, da diese Patienten die höchste Krankheitslast haben. Somit kann die Verbesserung der Faktoren des Wirts (z. B. der ausgelösten Immunreaktion) die Wirksamkeit der herkömmlichen Antichagastherapie erhöhen, wahrscheinlich durch eine Verringerung der Dosis, eine Verringerung ihrer Dauer oder beides. Die therapeutischen und Sicherheitsprofile von Atorvastatin sind gut bekannt, ebenso wie sein Wirkungsmechanismus und seine pharmakologischen Wirkungen, einschließlich der entzündungshemmenden Eigenschaften, die von den anderen Mitgliedern der Statinklasse geteilt werden. Wichtig ist, dass es aufgrund der geringen Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse und seiner Wirksamkeit heute eines der am häufigsten verwendeten Statine ist. 20-80 mg/Tag Atorvastatin wird verwendet, um das sogenannte LDL-Cholesterin zu senken, das an der Pathogenese von atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt ist.
Daher zielt diese Studie darauf ab, zu bewerten, ob Atorvastatin in Kombination mit einer Antichagastherapie sicher und wirksamer bei der Reduzierung allgemeiner Entzündungen ist als eine antiparasitäre Therapie allein, indem es die Endothel- und Herzfunktionen verbessert.
Diese Proof-of-Concept-Studie wird doppelblind, randomisiert und multizentrisch mit einem Phase-II-Design sein. Um dieses Ziel zu erreichen, wird die Wirksamkeit der Kombination aus Atorvastatin und einer Antichagastherapie (Nifurtimox oder Benznidazol) zur Reduzierung entzündlicher Zytokin-Plasmaspiegel und löslicher Adhäsionsmoleküle von Endothelzellen bewertet und die Verbesserung der Herzfunktion durch Elektrokardiogramm und zwei dimensionales Echokardiogramm.
Diese klinische Studie wird in vier Zentren in den Städten Santiago und Valparaiso, Chile, durchgeführt. In all diesen Zentren laufen etablierte Programme zur Chagas-Kontrolle (PCC).
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Juan D. Maya, Ph.D.
- Telefonnummer: 56995030287
- E-Mail: jdmaya@uchile.cl
Studienorte
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Región Metropolitana
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Quinta Normal, Región Metropolitana, Chile, 8520398
- Rekrutierung
- Hospital Felix Bulnes
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Kontakt:
- Marisol Denegri, M.D.
- Telefonnummer: 56 2 26817911
- E-Mail: marisoldenegri@uchile.cl
-
Hauptermittler:
- Marisol Denegri, M.D.
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Santiago, Región Metropolitana, Chile, 8350533
- Rekrutierung
- Hospital San Juan de Dios
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Kontakt:
- Edurne Urarte, MD
- Telefonnummer: 56 2 26817911
- E-Mail: eurarte@med.uchile.cl
-
Hauptermittler:
- Edurne Urarte, MD
-
-
Valparaiso
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Quillota, Valparaiso, Chile, 2260494
- Rekrutierung
- Hospital San Martin
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Kontakt:
- Litzi Villalón, MD
- Telefonnummer: 56322577603
- E-Mail: litzi.villalon@gmail.com
-
Hauptermittler:
- Litzi Villalon, MD
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Valparaíso
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Viña del Mar, Valparaíso, Chile, 2570017
- Rekrutierung
- Hospital Gustavo Fricke
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Hauptermittler:
- Litzi Villalon, MD
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Kontakt:
- Alejandro Alarcon
- Telefonnummer: 56322577603
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Erwachsene älter als 18 und jünger als 50 Jahre,
- mit einem Gewicht von mehr als 40 kg
- Positive konventionelle Bestätigungsserologie für eine T. cruzi-Infektion vom National Public Health Institute (ISPCH) und
- Eine positive qPCR
- Haben Sie normale Labortestwerte für die folgenden Parameter: Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen, Thrombozytenzahl, Kreatinkinase (CK), Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Gesamtbilirubin oder Kreatinin oder eine Gamma-Glutamyltransferase (GGT). ) > 2 mal die Obergrenze des Normalwertes (X ULN);
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht stillen und müssen während der gesamten Behandlungsphase konsequent eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
- Fähigkeit, alle im Protokoll festgelegten Folgetests und Besuche einzuhalten und eine ständige Adresse zu haben;
- Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien:
- Anzeichen und Symptome der Verdauungsform der Chagas-Krankheit;
- Chronische kardiale Chagas-Krankheit im Stadium II oder höher;
- Akute oder chronische Gesundheitszustände wie akute Infektionen, HIV-Infektion in der Vorgeschichte, Diabetes, Leber- und Nierenerkrankungen;
- Hypothyreose
- Familiengeschichte von Muskelerkrankungen
- Vorbestehende Herzerkrankung ohne Bezug zur Chagas-Krankheit;
- Formale Kontraindikation für die Einnahme von Nifurtimox oder Benznidazol,
- Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit, Allergie oder schweren Nebenwirkungen auf Atorvastatin, Benznidazol oder Nifurtimox;
- Geschichte der früheren Behandlung der Chagas-Krankheit;
- Anamnese einer Vorbehandlung mit Atorvastatin, Lovastatin, Rosuvastatin, Simvastatin oder einem anderen Statin;
- Jede gleichzeitige Anwendung von antimikrobiellen Mitteln;
- Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch;
- Jeder Zustand, der eine orale Medikation ausschließt;
- Gleichzeitige oder beabsichtigte Anwendung von CYP3A4-Modifikatoren;
- Anamnestisches Familiäres Short-QT-Syndrom oder Begleittherapie mit Medikamenten, die das QT-Intervall verkürzen können.
- Auffällige Laborwerte für folgende Parameter: Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen, Thrombozytenzahl, Kreatinkinase (CK), Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gesamt-Bilirubin oder -Kreatinin oder eine Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) > 2 mal die Obergrenze des Normalwertes (X ULN);
- Schwanger sein oder stillen
- Weigerung, während der Behandlungsphase eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Doppelt
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Atorvastatin 40
40 mg Atorvastatin/Tag für 120 Tage P.O.
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Orale Verabreichung von Atorvastatin 40 mg/Tag für 120 Tage
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Experimental: Atorvastatin 80
80 mg Atorvastatin/Tag für 120 Tage P.O.
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Orale Verabreichung von Atorvastatin 80 mg/Tag für 120 Tage
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Placebo-Komparator: Placebo
Placebo/Tag für 120 Tage P.O.
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Orale Verabreichung von Placebo täglich für 120 Tage
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anzahl der Patienten, die eine Veränderung in der Phase der chronischen Kardiomyopathie aufweisen
Zeitfenster: Zwölf Monate
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Bewertung, ob die Wirkung von Atorvastatin in Kombination mit einer antiparasitären Therapie (NFX oder BZD) wirksamer ist als eine antiparasitäre Therapie allein bei der Verhinderung des Auftretens von Herzerkrankungen, bestimmt durch Nichtprogression in der Phase von der A-Phase gemäß I. Latein Amerikanische Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von Chagas-Kardiomyopathie (Andrade et al, Arq Bras Cardiol 2011;97 Suppl 3:1-48.).
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Zwölf Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Plasmaspiegel von Zytokinen (pg/ml)
Zeitfenster: Zwölf Monate
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Die Plasmaspiegel der Zytokine Tumornekrosefaktor -α, Interferon -γ, IL-10, IL-1B, IL-4 und IL-17A werden durch eine Multiplex-Analyse bestimmt
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Zwölf Monate
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Plasmaspiegel von endothelialen Adhäsionsmolekülen (pg/ml)
Zeitfenster: Zwölf Monate
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Plasmaspiegel der löslichen Formen des interzellulären Zelladhäsionsmoleküls-1, des vaskulären Zelladhäsionsmoleküls-1 und E-Selectin, bestimmt durch eine Multiplex-Analyse
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Zwölf Monate
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Anteil der Patienten mit Veränderung der Herzfrequenz, gemessen durch elektrokardiographische Untersuchung
Zeitfenster: Zwölf Monate
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Prozentsatz der Patienten in den Behandlungsarmen, die im Vergleich zum Placebo-Arm Veränderungen der Herzfrequenz aufweisen
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Zwölf Monate
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Anteil der Patienten mit Veränderungen der QT-Intervalldauer (Millisekunden)
Zeitfenster: Zwölf Monate
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Prozentsatz der Patienten in den Behandlungsarmen, die Veränderungen in der Repolarisation zeigen, wie anhand der QT-Intervalldauer im Elektrokardiogramm bestimmt, im Vergleich zum Placebo-Arm
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Zwölf Monate
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Anteil der Patienten mit Anomalien der ventrikulären elektrischen Erregungsleitung, bestimmt durch die Dauer des QRS-Intervalls (Millisekunden)
Zeitfenster: Zwölf Monate
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Prozentsatz der Patienten in den Behandlungsarmen, die Veränderungen in der ventrikulären Erregungsleitung zeigen, wie anhand der QRS-Intervalldauer im Elektrokardiogramm bestimmt, im Vergleich zum Placebo-Arm
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Zwölf Monate
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Anteil der Patienten mit Veränderungen der ventrikulären Funktion, gemessen anhand der durch Echokardiographie geschätzten prozentualen Veränderungen der Ejektionsfraktion
Zeitfenster: Zwölf Monate
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Prozentsatz der Patienten in den Behandlungsarmen, die Veränderungen der ventrikulären Funktion aufweisen, wie anhand der Ejektionsfraktion ermittelt, die mittels Echokardiographie-Analyse berechnet wurde, im Vergleich zum Placebo-Arm.
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Zwölf Monate
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Plasmaspiegel von Herzfunktions-Biomarkern (pg/ml)
Zeitfenster: Zwölf Monate
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Herzfunktionsschaden, nachgewiesen durch eine Veränderung der Plasmaspiegel des natriuretischen Peptids (BNP) und des kardialen Troponin T (cTnT)
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Zwölf Monate
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Parasitenbelastung in einer Blutprobe (Anzahl Parasiten/mL)
Zeitfenster: Zwölf Monate
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Bestimmung der Parasitenlast im Blut durch quantitativen Polymerase-Kettenreaktionsassay (qPCR)
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Zwölf Monate
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Auftreten schwerer unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Zwölf Monate
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Bewertung der Inzidenz von Behandlungsabbrüchen aufgrund schwerer unerwünschter Ereignisse
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Zwölf Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Juan D. Maya, Ph.D., Full Professor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Infektionen
- Vektor-übertragene Krankheiten
- Parasitäre Krankheiten
- Protozoen-Infektionen
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- Entzündung
- Chagas-Krankheit
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Enzym-Inhibitoren
- Antimetaboliten
- Anticholesterämische Mittel
- Hypolipidämische Mittel
- Lipidregulierende Mittel
- Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase-Inhibitoren
- Atorvastatin
Andere Studien-ID-Nummern
- U1111-1267-3513
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
Das Studienprotokoll und der klinische Studienbericht werden als unterstützende Informationen zusammen mit allen aus dieser Studie hervorgehenden Publikationen verfügbar sein.
Durch Aufnahme der individuellen Teilnehmerdaten in ein Repository nach einer Sperrfrist von einem Jahr nach Rekrutierung des letzten Patienten
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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