Atorvastatin om inflammation og hjertefunktion ved kronisk Chagas sygdom (ATOCHA)

Chagas sygdom (CD) rammer 7 millioner mennesker i 21 endemiske lande i Latinamerika og er stigende i ikke-endemiske lande på grund af migration. Kontrolprogrammer er diskontinuerlige, og den nuværende behandling er begrænset på grund af lav effekt.

Forskellige biomarkører er blevet foreslået til at evaluere progression, prognose eller respons på behandling; men ingen har vist tilstrækkelig specificitet til at være en guldstandard for CD-diagnose. Imidlertid er hjernenatriuretisk peptid (BNP) og hjertetroponin T (cTnT) blevet foreslået som nyttige biomarkører til at forudsige fremskridt mod venstre ventrikulær dysfunktion.

Kronisk Chagas-kardiomyopati (CCC) er forårsaget af en parasitafhængig, immunmedieret myokardieskade, som er den mest kritiske determinant for sygdommen, hvor T-hjælper 1/T-hjælper 2 /T-regulerende respons er et afgørende træk, hvor ligevægten mellem overdreven pro-inflammatoriske (Interferon-y, tumornekrosefaktor-α, IL-1β) og antiinflammatoriske (IL-4, IL-10) cytokiner er afgørende for udvikling af hjerteskade. Også mikrovaskulære abnormiteter og iskæmi sekundært til blodpladeaktivering og endoteldysfunktion, som det fremgår af stigninger i celleadhæsionsmolekyler Intercellular Adhesion Molecule type 1 (ICAM-1), Vascular Cell Adhesion Molecule (VCAM) og E-selectin, inklusive deres opløselige former .

Behandling af CCC og forbedringsstrategier: I Chile udføres den ætiologiske behandling af CD i Chile med 5-10 mg/kg/dag nifurtimox (NFX) eller 5 mg/kg/dag benznidazol (BZD) i 60 dage. Lægemiddelbehandling i den akutte fase, medfødt sygdom og tidlig ubestemt fase har en tilfredsstillende effekt og anses for helbredende. Det er dog sværere at erklære en kur mod kronisk infektion, fordi de nuværende beviser for lægemiddeleffektivitet i denne fase er svage eller kontroversielle, især når dødeligheden tages i betragtning.

Der er molekyler involveret i den naturlige opløsning af inflammation. Disse specialiserede pro-resolverende mediatorer inkluderer adskillige lipider, der kontrollerer størrelsen og varigheden af ​​lokal inflammation. Disse lipider er afledt af essentielle fedtsyrer til stede i plasmamembranen, såsom arachidonsyre eller docosahexaensyre. Interessant nok kan aspirin og kolesterolsænkende statiner, herunder atorvastatin, inducere syntesen af ​​sådanne molekyler.

En kombination af trypanocidale lægemidler og dem, der inducerer opløsning af den inflammatoriske proces afledt af parasitpersistens, kunne således være en god terapeutisk strategi til at forhindre kroniske konsekvenser af CD.

Der er generel enighed om, at voksne med kronisk ubestemt CD er den befolkning, der har de mest presserende behov for udvikling af nye behandlinger på grund af den højeste sygdomsbyrde for disse patienter. Således kan forbedring af værtens faktorer (f.eks. den fremkaldte immunreaktion) øge effektiviteten af ​​den konventionelle antichagasiske terapi, sandsynligvis ved et fald i dosis, et fald i dens varighed eller begge dele. De terapeutiske og sikkerhedsmæssige profiler af atorvastatin er velkendte, ligesom dets virkningsmekanisme og farmakologiske virkninger, herunder de antiinflammatoriske egenskaber, deles af de andre medlemmer af statinklassen. Vigtigere er det, på grund af den lave forekomst af alvorlige bivirkninger og effekt, er en af ​​de mest udbredte statiner i dag. 20-80 mg/dag atorvastatin bruges til at reducere det såkaldte LDL-kolesterol, der er involveret i patogenesen af ​​aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom.

Dette forsøg har således til formål at evaluere, om atorvastatin i kombination med antichagasisk terapi er sikkert og mere effektivt til at reducere generel inflammation end en antiparasitisk terapi alene ved at forbedre endotel- og hjertefunktioner.

Dette proof-of-concept-forsøg vil være dobbeltblindet, randomiseret og multicentreret med et fase II-design. For at nå dette mål vil det blive evalueret effektiviteten af ​​kombinationen af ​​atorvastatin og antichagasisk behandling (nifurtimox eller benznidazol) for at reducere inflammatoriske cytokinplasmaniveauer, opløselige endotelcelleadhæsionsmolekyler og bekræfte forbedringen af ​​hjertefunktionen ved elektrokardiogram og to- dimensionelt ekkokardiogram.

Dette kliniske forsøg vil blive udført i fire centre beliggende i byerne Santiago og Valparaiso, Chile. I alle disse centre er veletablerede programmer for Chagas Control (PCC) i gang.