Аторвастатин на воспаление и функцию сердца при хронической болезни Шагаса (ATOCHA)
Влияние статинов (аторвастатина) на воспаление и сердечную функцию у пациентов с хронической болезнью Шагаса: патофизиологические исследования в многоцентровом испытательном центре
Болезнь Шагаса, вызываемая паразитом Trypanosoma cruzi, поражает 7 миллионов человек в Латинской Америке, а в связи с миграцией - за рубежом. Диагноз заключается в клиническом подозрении и серологическом обнаружении антител. Кардиологическая оценка необходима, поскольку осложнения, включая сердечную недостаточность и аритмии, являются основными причинами инвалидности и смерти. Поражение сердца объясняется паразитозависимым, иммуноопосредованным поражением миокарда и микрососудов.
Текущее лечение включает назначение нифуртимокса или бензнидазола, хотя в хронической фазе их эффективность низка и может вызывать тяжелые побочные эффекты, требующие приостановки терапии. Таким образом, поиск инновационных подходов для повышения эффективности современных антишагических препаратов путем изменения воспалительной реакции сделает текущее лечение более эффективным.
Доклинические данные подтверждают идею о том, что статины, снижающие уровень холестерина, такие как аторвастатин, могут способствовать уменьшению воспаления сердца, снижению активации эндотелия и улучшению сердечной функции. Терапевтические и безопасные профили аторвастатина хорошо известны, как и его механизм действия, общий для других представителей класса статинов.
Это исследование направлено на оценку того, является ли аторвастатин в сочетании с антишаговой терапией безопасным и более эффективным в снижении общего воспаления, чем только противопаразитарная терапия, за счет улучшения эндотелиальной и сердечной функций.
Это испытание для подтверждения концепции будет двойным слепым, рандомизированным и многоцентровым с дизайном фазы II. Для достижения этой цели будет оцениваться эффективность комбинации аторвастатина и антишаговой терапии (нифуртимокс или бензнидазол) для снижения уровней воспалительных цитокинов в плазме, растворимых молекул адгезии эндотелиальных клеток и подтверждения улучшения сердечной функции с помощью ЭКГ и двух- объемная эхокардиограмма.
В ходе исследования будут установлены безопасность и переносимость комбинации аторвастатина с антишаговой терапией путем мониторинга частоты нежелательных явлений и прекращения терапии.
Это исследование будет проводиться с выборкой из 300 взрослых пациентов в четырех больницах, расположенных в Сантьяго и Вальпараисо, Чили.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Болезнь Шагаса (БК) поражает 7 миллионов человек в 21 эндемичной стране Латинской Америки, и ее число увеличивается в неэндемичных странах из-за миграции. Программы контроля являются прерывистыми, а текущая терапия ограничена из-за низкой эффективности.
Были предложены различные биомаркеры для оценки прогрессирования, прогноза или ответа на лечение; но ни один из них не продемонстрировал достаточную специфичность, чтобы стать золотым стандартом диагностики целиакии. Тем не менее, мозговой натрийуретический пептид (BNP) и сердечный тропонин T (cTnT) были предложены в качестве полезных биомаркеров для прогнозирования прогрессирования дисфункции левого желудочка.
Хроническая кардиомиопатия Шагаса (ХХК) вызывается паразитозависимым, иммуноопосредованным повреждением миокарда, которое является наиболее важной детерминантой заболевания, при котором Т-хелперный 1/Т-хелперный 2/Т-регуляторный ответ является решающим признаком, где равновесие между избытком провоспалительных (интерферон-γ, фактор некроза опухоли-α, ИЛ-1β) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов имеет решающее значение для развития поражения сердца. Кроме того, микрососудистые аномалии и ишемия, вторичные по отношению к активации тромбоцитов и дисфункции эндотелия, о чем свидетельствует увеличение количества молекул клеточной адгезии, межклеточной молекулы адгезии типа 1 (ICAM-1), молекулы сосудистой клеточной адгезии (VCAM) и Е-селектина, включая их растворимые формы. .
Лечение CCC и стратегии улучшения: В Чили этиологическое лечение CD в Чили проводится с помощью 5-10 мг/кг/день нифуртимокса (NFX) или 5 мг/кг/день бензнидазола (BZD) в течение 60 дней. Лекарственная терапия в острой фазе, врожденном заболевании и ранней неопределенной фазе имеет удовлетворительную эффективность и считается излечивающей. Однако объявить лекарство от хронической инфекции труднее, потому что имеющиеся доказательства эффективности лекарств на этой стадии слабы или противоречивы, особенно если учитывать смертность.
Существуют молекулы, участвующие в естественном разрешении воспаления. Эти специализированные прорезольвентные медиаторы включают несколько липидов, которые контролируют степень и продолжительность локального воспаления. Эти липиды получают из незаменимых жирных кислот, присутствующих в плазматической мембране, таких как арахидоновая кислота или докозагексаеновая кислота. Интересно, что аспирин и статины, снижающие уровень холестерина, включая аторвастатин, могут индуцировать синтез таких молекул.
Таким образом, комбинация трипаноцидных препаратов и препаратов, вызывающих разрешение воспалительного процесса, вызванного персистенцией паразитов, может быть надежной терапевтической стратегией для предотвращения хронических последствий БК.
Существует общее мнение, что взрослые с хронической неопределенной болезнью Крона представляют собой группу населения с наиболее насущными потребностями в разработке новых методов лечения из-за наибольшего бремени заболевания для этих пациентов. Таким образом, улучшение факторов хозяина (например, вызванной иммунной реакции) может повысить эффективность традиционной антишаговой терапии, вероятно, за счет уменьшения дозы, уменьшения ее продолжительности или того и другого. Терапевтические и безопасные профили аторвастатина хорошо известны, как и его механизм действия и фармакологические действия, включая противовоспалительные свойства, общие для других представителей класса статинов. Важно отметить, что из-за низкой частоты тяжелых побочных эффектов и эффективности, это один из наиболее широко используемых статинов сегодня. Аторвастатин в дозе 20–80 мг/сут используется для снижения так называемого холестерина ЛПНП, участвующего в патогенезе атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.
Таким образом, это исследование направлено на оценку того, является ли аторвастатин в сочетании с антишаговой терапией безопасным и более эффективным в снижении общего воспаления, чем только противопаразитарная терапия, за счет улучшения эндотелиальной и сердечной функций.
Это испытание для подтверждения концепции будет двойным слепым, рандомизированным и многоцентровым с дизайном фазы II. Для достижения этой цели будет оцениваться эффективность комбинации аторвастатина и антишаговой терапии (нифуртимокс или бензнидазол) для снижения уровней воспалительных цитокинов в плазме, растворимых молекул адгезии эндотелиальных клеток и подтверждения улучшения сердечной функции с помощью ЭКГ и двух- объемная эхокардиограмма.
Это клиническое испытание будет проводиться в четырех центрах, расположенных в городах Сантьяго и Вальпараисо, Чили. Во всех этих центрах осуществляются хорошо зарекомендовавшие себя Программы борьбы с Шагасом (PCC).
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Juan D. Maya, Ph.D.
- Номер телефона: 56995030287
- Электронная почта: jdmaya@uchile.cl
Места учебы
-
-
Región Metropolitana
-
Quinta Normal, Región Metropolitana, Чили, 8520398
- Рекрутинг
- Hospital Felix Bulnes
-
Контакт:
- Marisol Denegri, M.D.
- Номер телефона: 56 2 26817911
- Электронная почта: marisoldenegri@uchile.cl
-
Главный следователь:
- Marisol Denegri, M.D.
-
Santiago, Región Metropolitana, Чили, 8350533
- Рекрутинг
- Hospital San Juan de Dios
-
Контакт:
- Edurne Urarte, MD
- Номер телефона: 56 2 26817911
- Электронная почта: eurarte@med.uchile.cl
-
Главный следователь:
- Edurne Urarte, MD
-
-
Valparaiso
-
Quillota, Valparaiso, Чили, 2260494
- Рекрутинг
- Hospital San Martin
-
Контакт:
- Litzi Villalón, MD
- Номер телефона: 56322577603
- Электронная почта: litzi.villalon@gmail.com
-
Главный следователь:
- Litzi Villalon, MD
-
-
Valparaíso
-
Viña del Mar, Valparaíso, Чили, 2570017
- Рекрутинг
- Hospital Gustavo Fricke
-
Главный следователь:
- Litzi Villalon, MD
-
Контакт:
- Alejandro Alarcon
- Номер телефона: 56322577603
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Взрослые старше 18 и моложе 50 лет,
- с весом более 40 кг
- Положительная стандартная подтверждающая серология на инфекцию T. cruzi от Национального института общественного здравоохранения (ISPCH) и
- Положительный результат количественной ПЦР
- Иметь нормальные значения лабораторных тестов для следующих параметров: общее количество лейкоцитов, количество тромбоцитов, креатинкиназа (CK), аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), общий билирубин или креатинин или гамма-глутамилтрансфераза (GGT). ) > 2 раза выше верхней границы нормы (Х ВГН);
- Женщины репродуктивного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность, не должны кормить грудью и должны постоянно использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всей фазы лечения.
- Возможность пройти все указанные в протоколе последующие тесты и визиты и иметь постоянный адрес;
- Подписанная письменная форма информированного согласия
Критерий исключения:
- Признаки и симптомы пищеварительной формы болезни Шагаса;
- Хроническая сердечная болезнь Шагаса II стадии и выше;
- Острые или хронические состояния здоровья, такие как острые инфекции, ВИЧ-инфекция в анамнезе, диабет, заболевания печени и почек;
- Гипотиреоз
- Семейная история мышечных заболеваний
- Ранее существовавшие заболевания сердца, не связанные с болезнью Шагаса;
- Формальное противопоказание к приему нифуртимокса или бензнидазола,
- Гиперчувствительность, аллергия или тяжелые побочные реакции на аторвастатин, бензнидазол или нифуртимокс в анамнезе;
- История предыдущего лечения болезни Шагаса;
- История предыдущего лечения аторвастатином, ловастатином, розувастатином, симвастатином или любым другим статином;
- Любое одновременное применение противомикробных препаратов;
- История злоупотребления алкоголем или наркотиками;
- Любое состояние, препятствующее пероральному приему лекарств;
- Одновременное или предполагаемое использование модификаторов CYP3A4;
- Наличие в анамнезе семейного синдрома укороченного интервала QT или сопутствующей терапии препаратами, которые могут укорачивать интервал QT.
- Аномальные значения лабораторных тестов для следующих параметров: общее количество лейкоцитов, количество тромбоцитов, креатинкиназа (CK), аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), общий билирубин или креатинин или гамма-глутамилтрансфераза (GGT) > 2 раза выше верхней границы нормы (Х ВГН);
- Беременность или кормление грудью
- Отказ от использования высокоэффективного метода контрацепции на этапе лечения.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: АТОРВАСТАТИН 40
40 мг аторвастатина/день в течение 120 дней перорально.
|
Пероральное введение аторвастатина по 40 мг/сут в течение 120 дней.
|
|
Экспериментальный: АТОРВАСТАТИН 80
80 мг аторвастатина/день в течение 120 дней перорально.
|
Пероральное введение аторвастатина 80 мг/сут в течение 120 дней.
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
Плацебо/день в течение 120 дней перорально.
|
Пероральное введение плацебо ежедневно в течение 120 дней.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество пациентов с изменением фазы хронической кардиомиопатии
Временное ограничение: Двенадцать месяцев
|
Оценить, является ли эффект аторвастатина в сочетании с антипаразитарной терапией (NFX или BZD) более эффективным, чем монотерапия антипаразитарной терапией, в предотвращении возникновения кардиальных нарушений, определяемых по непрогрессированию в фазе из А-фазы по I латинскому Американские рекомендации по диагностике и лечению кардиомиопатии Шагаса (Andrade et al., Arq Bras Cardiol 2011; 97 Suppl 3:1-48.).
|
Двенадцать месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
уровни цитокинов в плазме (пг/мл)
Временное ограничение: Двенадцать месяцев
|
Плазменные уровни фактора некроза опухоли-α, интерферона-γ, цитокинов IL-10, IL-1B, IL-4 и IL-17A будут определяться мультиплексным анализом.
|
Двенадцать месяцев
|
|
Плазменные уровни эндотелиальных молекул адгезии (пг/мл)
Временное ограничение: Двенадцать месяцев
|
Плазменные уровни растворимых форм молекулы межклеточной клеточной адгезии-1, молекулы сосудистой клеточной адгезии-1 и Е-селектина, определенные мультиплексным анализом
|
Двенадцать месяцев
|
|
Доля пациентов с изменением частоты сердечных сокращений, измеренной при электрокардиографическом исследовании
Временное ограничение: Двенадцать месяцев
|
Процент пациентов в группах лечения, у которых наблюдаются изменения частоты сердечных сокращений по сравнению с группой плацебо
|
Двенадцать месяцев
|
|
Доля пациентов с изменениями продолжительности интервала QT (миллисекунды)
Временное ограничение: Двенадцать месяцев
|
Процент пациентов в группах лечения, у которых наблюдаются изменения реполяризации, определяемые продолжительностью интервала QT на электрокардиограмме, по сравнению с группой плацебо.
|
Двенадцать месяцев
|
|
Доля пациентов с нарушениями электропроводности желудочков, определяемыми длительностью интервала QRS (миллисекунды)
Временное ограничение: Двенадцать месяцев
|
Процент пациентов в группах лечения, у которых наблюдаются изменения желудочковой проводимости, определяемые продолжительностью интервала QRS на электрокардиограмме, по сравнению с группой плацебо.
|
Двенадцать месяцев
|
|
Доля пациентов с изменениями функции желудочков, измеренными по изменениям процентной доли фракции выброса, оцененной с помощью эхокардиографии
Временное ограничение: Двенадцать месяцев
|
Процент пациентов в группах лечения, у которых наблюдаются изменения функции желудочков, определяемые фракцией выброса, рассчитанной с помощью анализа эхокардиографии, по сравнению с группой плацебо.
|
Двенадцать месяцев
|
|
Плазменные уровни биомаркеров сердечной функции (пг/мл)
Временное ограничение: Двенадцать месяцев
|
Функциональное повреждение сердца, о чем свидетельствуют изменения в плазме крови натрийуретического пептида головного мозга (BNP) и сердечного тропонина Т (cTnT)
|
Двенадцать месяцев
|
|
Паразитарная нагрузка в образце крови (количество паразитов/мл)
Временное ограничение: Двенадцать месяцев
|
Для определения паразитарной нагрузки в крови с помощью количественного анализа полимеразной цепной реакции (КПЦР)
|
Двенадцать месяцев
|
|
Частота тяжелых нежелательных явлений
Временное ограничение: Двенадцать месяцев
|
Для оценки частоты прекращения лечения из-за тяжелых нежелательных явлений.
|
Двенадцать месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Juan D. Maya, Ph.D., Full Professor
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Инфекции
- Трансмиссивные болезни
- Паразитарные заболевания
- Протозойные инфекции
- Трипаносомоз
- Эвгленозойные инфекции
- Воспаление
- Болезнь Шагаса
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Антиметаболиты
- Антихолестеринемические агенты
- Гиполипидемические агенты
- Агенты, регулирующие уровень липидов
- Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы
- Аторвастатин
Другие идентификационные номера исследования
- U1111-1267-3513
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Протокол исследования и отчет о клиническом исследовании будут доступны в качестве вспомогательной информации вместе со всеми публикациями, полученными в результате этого исследования.
Путем включения данных отдельных участников в репозиторий по истечении периода эмбарго в один год после набора последнего пациента.
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .