Atorvastatina sobre la inflamación y la función cardíaca en la enfermedad de Chagas crónica (ATOCHA)
Efecto de las estatinas (atorvastatina) sobre la inflamación y la función cardíaca en pacientes con enfermedad de Chagas crónica: estudios fisiopatológicos en una prueba de concepto multicéntrica
La enfermedad de Chagas, causada por el parásito Trypanosoma cruzi, aqueja a 7 millones de personas en América Latina y, debido a la migración, en el exterior. El diagnóstico radica en la sospecha clínica y detección serológica de anticuerpos. La evaluación cardíaca es esencial porque las complicaciones, incluidas la insuficiencia cardíaca y las arritmias, son las principales causas de discapacidad y muerte. La afectación cardíaca se explica por lesiones miocárdicas y microvasculares inmunomediadas y dependientes de parásitos.
El tratamiento actual incluye la administración de nifurtimox o benznidazol, aunque en la fase crónica su eficacia es baja y puede inducir eventos adversos graves, obligando a la suspensión de la terapia. Por lo tanto, encontrar enfoques innovadores para mejorar la eficacia de los fármacos antichagásicos actuales mediante la modificación de la respuesta inflamatoria haría que el tratamiento actual fuera más efectivo.
La evidencia preclínica respalda la idea de que las estatinas para reducir el colesterol, como la atorvastatina, pueden contribuir a disminuir la inflamación cardíaca, reducir la activación endotelial y mejorar la función cardíaca. Los perfiles terapéuticos y de seguridad de la atorvastatina son bien conocidos, al igual que su mecanismo de acción, compartido por los demás miembros de la clase de las estatinas.
Este ensayo tiene como objetivo evaluar si la atorvastatina, en combinación con la terapia antichagásica, es segura y más eficaz para reducir la inflamación general que una terapia antiparasitaria sola, al mejorar las funciones endoteliales y cardíacas.
Este ensayo de prueba de concepto será doble ciego, aleatorizado y multicéntrico con un diseño de fase II. Para lograr este objetivo, se evaluará la eficacia de la combinación de atorvastatina y terapia antichagásica (nifurtimox o benznidazol) para reducir los niveles plasmáticos de citoquinas inflamatorias, moléculas de adhesión de células endoteliales solubles, y confirmar la mejoría de la función cardíaca por electrocardiograma y dos- ecocardiograma dimensional.
El ensayo establecerá la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de atorvastatina con la terapia antichagásica al monitorear la incidencia de eventos adversos y la interrupción de la terapia.
Este ensayo se llevará a cabo con un tamaño de muestra de 300 pacientes adultos en cuatro hospitales ubicados en Santiago y Valparaíso, Chile.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La enfermedad de Chagas (EC) afecta a 7 millones de personas en 21 países endémicos de América Latina y está aumentando en países no endémicos debido a la migración. Los programas de control son discontinuos y la terapia actual es limitada debido a la baja eficacia.
Se han propuesto diferentes biomarcadores para evaluar la progresión, el pronóstico o la respuesta al tratamiento; pero ninguno ha demostrado suficiente especificidad para ser un estándar de oro para el diagnóstico de EC. Sin embargo, el péptido natriurético cerebral (BNP) y la troponina T cardíaca (cTnT) se han propuesto como biomarcadores útiles para predecir el progreso hacia la disfunción ventricular izquierda.
La miocardiopatía chagásica crónica (CCC) es causada por un daño miocárdico mediado por el sistema inmunitario y dependiente de parásitos, que es el determinante más crítico de la enfermedad en la que la respuesta reguladora T auxiliar 1/T auxiliar 2 /T es una característica crucial, en la que el equilibrio entre el exceso de citoquinas proinflamatorias (interferón-γ, factor de necrosis tumoral-α, IL-1β) y antiinflamatorias (IL-4, IL-10) es fundamental para el desarrollo del daño cardíaco. Además, anomalías microvasculares e isquemia secundarias a la activación plaquetaria y la disfunción endotelial, como lo demuestran los aumentos en las moléculas de adhesión celular Molécula de Adhesión Intercelular tipo 1 (ICAM-1), Molécula de Adhesión de Células Vasculares (VCAM) y E-selectina, incluidas sus formas solubles .
Tratamiento de la CCC y estrategias de mejora: En Chile, el tratamiento etiológico de la EC en Chile se realiza con 5-10 mg/kg/día de nifurtimox (NFX) o 5 mg/kg/día de benznidazol (BZD) durante 60 días. La terapia con medicamentos durante la fase aguda, la enfermedad congénita y la fase indeterminada temprana tiene una eficacia satisfactoria y se considera curativa. Sin embargo, es más difícil declarar una cura para la infección crónica porque la evidencia actual de la eficacia del fármaco en esta fase es débil o controvertida, especialmente cuando se considera la mortalidad.
Hay moléculas involucradas en la resolución natural de la inflamación. Estos mediadores pro-resolución especializados incluyen varios lípidos que controlan la magnitud y duración de la inflamación local. Estos lípidos se derivan de ácidos grasos esenciales presentes en la membrana plasmática, como el ácido araquidónico o el ácido docosahexaenoico. Curiosamente, la aspirina y las estatinas para reducir el colesterol, incluida la atorvastatina, pueden inducir la síntesis de tales moléculas.
Así, una combinación de fármacos tripanocidas y aquellos que inducen la resolución del proceso inflamatorio derivado de la persistencia del parásito podría ser una buena estrategia terapéutica para prevenir las secuelas crónicas de la EC.
Existe un acuerdo general de que los adultos con EC crónica indeterminada son la población con los requerimientos más urgentes para el desarrollo de nuevos tratamientos debido a la mayor carga de enfermedad para estos pacientes. Por lo tanto, mejorar los factores del huésped (p. ej., la reacción inmunitaria provocada) puede aumentar la eficacia de la terapia antichagásica convencional, probablemente mediante una disminución de la dosis, una disminución de su duración, o ambos. Los perfiles terapéuticos y de seguridad de la atorvastatina son bien conocidos, al igual que su mecanismo de acción y sus acciones farmacológicas, incluidas las propiedades antiinflamatorias, compartidas por los demás miembros de la clase de las estatinas. Es importante destacar que, debido a la baja incidencia de eventos adversos graves y eficacia, es una de las estatinas más utilizadas en la actualidad. Se utilizan 20-80 mg/día de atorvastatina para disminuir el llamado colesterol LDL implicado en la patogenia de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Por lo tanto, este ensayo tiene como objetivo evaluar si la atorvastatina, en combinación con la terapia antichagásica, es segura y más eficaz para reducir la inflamación general que una terapia antiparasitaria sola, al mejorar las funciones endoteliales y cardíacas.
Este ensayo de prueba de concepto será doble ciego, aleatorizado y multicéntrico con un diseño de fase II. Para lograr este objetivo, se evaluará la eficacia de la combinación de atorvastatina y terapia antichagásica (nifurtimox o benznidazol) para reducir los niveles plasmáticos de citoquinas inflamatorias, moléculas de adhesión de células endoteliales solubles, y confirmar la mejoría de la función cardíaca por electrocardiograma y dos- ecocardiograma dimensional.
Este ensayo clínico se realizará en cuatro centros ubicados en las ciudades de Santiago y Valparaíso, Chile. En todos esos centros, se encuentran en curso Programas para el Control de Chagas (PCC) bien establecidos.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Juan D. Maya, Ph.D.
- Número de teléfono: 56995030287
- Correo electrónico: jdmaya@uchile.cl
Ubicaciones de estudio
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Región Metropolitana
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Quinta Normal, Región Metropolitana, Chile, 8520398
- Reclutamiento
- Hospital Felix Bulnes
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Contacto:
- Marisol Denegri, M.D.
- Número de teléfono: 56 2 26817911
- Correo electrónico: marisoldenegri@uchile.cl
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Investigador principal:
- Marisol Denegri, M.D.
-
Santiago, Región Metropolitana, Chile, 8350533
- Reclutamiento
- Hospital San Juan de Dios
-
Contacto:
- Edurne Urarte, MD
- Número de teléfono: 56 2 26817911
- Correo electrónico: eurarte@med.uchile.cl
-
Investigador principal:
- Edurne Urarte, MD
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-
Valparaiso
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Quillota, Valparaiso, Chile, 2260494
- Reclutamiento
- Hospital San Martin
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Contacto:
- Litzi Villalón, MD
- Número de teléfono: 56322577603
- Correo electrónico: litzi.villalon@gmail.com
-
Investigador principal:
- Litzi Villalon, MD
-
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Valparaíso
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Viña del Mar, Valparaíso, Chile, 2570017
- Reclutamiento
- Hospital Gustavo Fricke
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Investigador principal:
- Litzi Villalon, MD
-
Contacto:
- Alejandro Alarcon
- Número de teléfono: 56322577603
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adultos mayores de 18 años y menores de 50 años,
- con un peso superior a 40 kg
- Serología confirmatoria convencional positiva para infección por T. cruzi del Instituto Nacional de Salud Pública (ISPCH), y
- Una qPCR positiva
- Tener valores de prueba de laboratorio normales para los siguientes parámetros: recuento total de glóbulos blancos, recuento de plaquetas, creatina quinasa (CK), alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina total o creatinina, o gamma-glutamil transferasa (GGT). ) > 2 veces el límite superior de la normalidad (X ULN);
- Las mujeres en edad reproductiva deben tener una prueba de embarazo en suero negativa, no deben estar amamantando y deben usar constantemente un método anticonceptivo altamente efectivo durante la fase de tratamiento.
- Capacidad para cumplir con todas las pruebas y visitas de seguimiento especificadas en el protocolo y tener una dirección permanente;
- Formulario de consentimiento informado por escrito firmado
Criterio de exclusión:
- Signos y síntomas de la forma digestiva de la Enfermedad de Chagas;
- Enfermedad de Chagas cardiaca crónica estadio II o superior;
- Afecciones de salud agudas o crónicas, como infecciones agudas, antecedentes de infección por VIH, diabetes, enfermedades hepáticas y renales;
- hipotiroidismo
- Antecedentes familiares de trastornos musculares.
- Enfermedad cardíaca preexistente no relacionada con la enfermedad de Chagas;
- Contraindicación formal para recibir nifurtimox o benznidazol,
- Antecedentes conocidos de hipersensibilidad, alergia o reacciones adversas graves a atorvastatina, benznidazol o nifurtimox;
- Historia de tratamiento previo para la Enfermedad de Chagas;
- Antecedentes de tratamiento previo con atorvastatina, lovastatina, rosuvastatina, simvastatina o cualquier otra estatina;
- Cualquier uso concomitante de agentes antimicrobianos;
- Antecedentes de abuso de alcohol o drogas;
- Cualquier condición que impida la medicación oral;
- Uso concomitante o previsto de modificadores de CYP3A4;
- Antecedentes médicos de síndrome de QT corto familiar o terapia concomitante con medicamentos que pueden acortar el intervalo QT.
- Valores anormales de pruebas de laboratorio para los siguientes parámetros: recuento total de glóbulos blancos, recuento de plaquetas, creatina quinasa (CK), alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina total o creatinina, o una gamma-glutamil transferasa (GGT) > 2 veces el límite superior de lo normal (X ULN);
- Estar embarazada o amamantando
- Negarse a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la fase de tratamiento.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: ATORVASTATINA 40
40 mg de Atorvastatina/día por 120 días P.O.
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Administración oral de atorvastatina 40 mg/día durante 120 días
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Experimental: ATORVASTATINA 80
80 mg de Atorvastatina/día durante 120 días P.O.
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Administración oral de atorvastatina 80 mg/día durante 120 días
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Comparador de placebos: Placebo
Placebo/día durante 120 días P.O.
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Administración oral de Placebo diariamente durante 120 días
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes que presentan cambio de fase de la miocardiopatía crónica
Periodo de tiempo: Doce meses
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Evaluar si el efecto de la atorvastatina en combinación con la terapia antiparasitaria (NFX o BZD), es más eficaz que la terapia antiparasitaria sola en la prevención de la aparición de trastornos cardíacos determinados por la no progresión de la fase A según el I Latin Guías americanas para el diagnóstico y tratamiento de la miocardiopatía chagásica (Andrade et al, Arq Bras Cardiol 2011;97 Suppl 3:1-48.).
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Doce meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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niveles plasmáticos de citocinas (pg/mL)
Periodo de tiempo: Doce meses
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Los niveles plasmáticos de las citocinas factor de necrosis tumoral -α, interferón -γ, IL-10, IL-1B, IL-4 e IL-17A se determinarán mediante un análisis multiplex.
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Doce meses
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Niveles plasmáticos de moléculas de adhesión endotelial (pg/mL)
Periodo de tiempo: Doce meses
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Niveles plasmáticos de las formas solubles de la Molécula de Adhesión de Células Intercelulares-1, la Molécula de Adhesión de Células Vasculares-1 y la E-selectina, según lo determinado por un análisis multiplex
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Doce meses
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Proporción de pacientes con cambio en la frecuencia cardíaca medida por examen electrocardiográfico
Periodo de tiempo: Doce meses
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Porcentaje de pacientes en los brazos de tratamiento que presentan cambios en la frecuencia cardíaca en comparación con el brazo de placebo
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Doce meses
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Proporción de pacientes con cambios en la duración del intervalo QT (milisegundos)
Periodo de tiempo: Doce meses
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Porcentaje de pacientes en los brazos de tratamiento que presentan cambios en la repolarización, según lo determinado por la duración del intervalo QT en el electrocardiograma, en comparación con el brazo de placebo
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Doce meses
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Proporción de pacientes con anomalías en la conducción eléctrica ventricular determinada por la duración del intervalo QRS (milisegundos)
Periodo de tiempo: Doce meses
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Porcentaje de pacientes en los brazos de tratamiento que presentan cambios en la conducción ventricular, según lo determinado por la duración del intervalo QRS en el electrocardiograma, en comparación con el brazo de placebo
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Doce meses
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Proporción de pacientes con alteraciones en la función ventricular medida por cambios en la fracción de eyección porcentual estimada por ecocardiografía
Periodo de tiempo: Doce meses
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Porcentaje de pacientes en los brazos de tratamiento que presentan cambios en la función ventricular, determinada por la fracción de eyección calculada mediante análisis de ecocardiografía, en comparación con el brazo de placebo.
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Doce meses
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Niveles plasmáticos de biomarcadores de función cardíaca (pg/mL)
Periodo de tiempo: Doce meses
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Daño funcional cardíaco evidenciado por un cambio en los niveles plasmáticos de péptido natriurético cerebral (BNP) y troponina T cardíaca (cTnT)
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Doce meses
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Carga de parásitos en una muestra de sangre (número de parásitos/mL)
Periodo de tiempo: Doce meses
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Para determinar la carga parasitaria en sangre mediante el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR)
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Doce meses
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Incidencia de eventos adversos graves
Periodo de tiempo: Doce meses
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Evaluar la incidencia de discontinuación del tratamiento debido a Eventos Adversos severos
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Doce meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Juan D. Maya, Ph.D., Full Professor
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Infecciones
- Enfermedades transmitidas por vectores
- Enfermedades parasitarias
- Infecciones por protozoos
- Tripanosomiasis
- Infecciones por Euglenozoa
- Inflamación
- La enfermedad de Chagas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos
- Agentes Anticolesterolémicos
- Agentes hipolipidémicos
- Agentes reguladores de lípidos
- Inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa
- Atorvastatina
Otros números de identificación del estudio
- U1111-1267-3513
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
El protocolo del estudio y el Informe del estudio clínico estarán disponibles como información de apoyo junto con todas las publicaciones derivadas de este estudio.
Al incorporar los Datos del participante individual en un repositorio después de un período de embargo de un año después de que se reclute al último paciente
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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