Atorvastatiini tulehduksesta ja sydämen toiminnasta kroonisessa Chagasin taudissa (ATOCHA)
Statiinien (atorvastatiini) vaikutus tulehdukseen ja sydämen toimintaan potilailla, joilla on krooninen Chagas-tauti: Patofysiologiset tutkimukset monikeskuksen todisteena
Trypanosoma cruzi -loisen aiheuttama Chagasin tauti vaivaa 7 miljoonaa ihmistä Latinalaisessa Amerikassa ja muuttoliikkeen vuoksi ulkomailla. Diagnoosi perustuu kliiniseen epäilyyn ja vasta-aineiden serologiseen havaitsemiseen. Sydämen arviointi on välttämätöntä, koska komplikaatiot, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta ja rytmihäiriöt, ovat tärkeimpiä vamman ja kuoleman syitä. Sydämen osallistuminen selittyy loisista riippuvaisilla immuunivälitteisillä sydän- ja mikrovaskulaarisilla vaurioilla.
Nykyiseen hoitoon kuuluu nifurtimoksin tai bentsnidatsolin antaminen, vaikka kroonisessa vaiheessa niiden teho on alhainen ja saattaa aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia, jolloin hoito on keskeytettävä. Siksi innovatiivisten lähestymistapojen löytäminen nykyisten antichagasisten lääkkeiden tehokkuuden parantamiseksi modifioimalla tulehdusvastetta tekisi nykyisestä hoidosta tehokkaamman.
Esikliiniset todisteet tukevat ajatusta, että kolesterolia alentavat statiinilääkkeet, kuten atorvastatiini, voivat osaltaan vähentää sydämen tulehdusta, vähentää endoteelin aktivaatiota ja parantaa sydämen toimintaa. Atorvastatiinin terapeuttiset ja turvallisuusprofiilit tunnetaan hyvin, samoin kuin sen vaikutusmekanismi, joka on yhteinen statiiniluokan muille jäsenille.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida, onko atorvastatiini yhdistettynä antichagasisen hoidon kanssa turvallista ja tehokkaampaa yleisen tulehduksen vähentämisessä kuin antiparasiittihoito yksinään parantamalla endoteelin ja sydämen toimintaa.
Tämä konseptikoe on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu ja monikeskinen vaiheen II suunnittelulla. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi arvioidaan atorvastatiinin ja antichagasisen hoidon (nifurtimoksi tai bentsnidatsoli) yhdistelmän tehokkuus plasman tulehduksellisten sytokiinipitoisuuksien, liukoisten endoteelisolujen adheesiomolekyylien alentamiseksi ja sydämen toiminnan paranemisen vahvistamiseksi EKG- ja kaksi- mittainen kaikukardiogrammi.
Tutkimus määrittää atorvastatiinin ja antichagasisen hoidon yhdistelmän turvallisuuden ja siedettävyyden seuraamalla haittatapahtumien ilmaantuvuutta ja hoidon lopettamista.
Tämä tutkimus suoritetaan 300 aikuispotilaan otoksella neljässä sairaalassa, jotka sijaitsevat Santiagossa ja Valparaisossa Chilessä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Chagasin tauti (CD) vaivaa 7 miljoonaa ihmistä 21 endeemisessä Latinalaisen Amerikan maassa, ja se lisääntyy ei-endeemisissä maissa muuttoliikkeen vuoksi. Kontrolliohjelmat ovat epäjatkuvia ja nykyinen hoito on rajoitettua heikon tehon vuoksi.
Erilaisia biomarkkereita on ehdotettu arvioimaan etenemistä, ennustetta tai hoitovastetta; mutta yksikään ei ole osoittanut riittävää spesifisyyttä ollakseen kultainen standardi CD-diagnoosissa. Aivojen natriureettista peptidiä (BNP) ja sydämen troponiini T:tä (cTnT) on kuitenkin ehdotettu hyödyllisiksi biomarkkereiksi ennustamaan edistymistä kohti vasemman kammion toimintahäiriötä.
Kroonisen Chagasin kardiomyopatian (CCC) aiheuttaa loisista riippuvainen, immuunivälitteinen sydänlihasvaurio, joka on taudin kriittisin tekijä, jossa T-auttaja 1/T-auttaja 2/T-säätelyvaste on ratkaiseva ominaisuus, jossa tasapaino säilyy. liiallisten proinflammatoristen (γ-interferoni, tuumorinekroositekijä-α, IL-1β) ja anti-inflammatoristen (IL-4, IL-10) sytokiinien välinen ero on kriittinen sydänvaurion kehittymiselle. Myös verihiutaleaktivaatiosta ja endoteelin toimintahäiriöstä johtuvat mikrovaskulaariset poikkeavuudet ja iskemia, joista on osoituksena soluadheesiomolekyylien tyypin 1 (ICAM-1), vaskulaaristen soluadheesiomolekyylien (VCAM) ja E-selektiinien, mukaan lukien niiden liukoiset muodot, lisääntyminen .
CCC:n hoito ja parantamisstrategiat: Chilessä CD:n etiologinen hoito Chilessä tehdään 5-10 mg/kg/vrk nifurtimoxilla (NFX) tai 5 mg/kg/vrk bentsnidatsolilla (BZD) 60 päivän ajan. Lääkehoito akuutin vaiheen, synnynnäisen sairauden ja varhaisen määrittelemättömän vaiheen aikana on tyydyttävällä teholla ja sitä pidetään parantavana. Kroonisen infektion parannuskeinoa on kuitenkin vaikeampi julistaa, koska nykyiset todisteet lääkkeiden tehosta tässä vaiheessa ovat heikkoja tai kiistanalaisia, etenkin kun otetaan huomioon kuolleisuus.
On molekyylejä, jotka osallistuvat tulehduksen luonnolliseen ratkaisemiseen. Nämä erikoistuneet pro-resoluutiovälittäjät sisältävät useita lipidejä, jotka säätelevät paikallisen tulehduksen suuruutta ja kestoa. Nämä lipidit ovat peräisin plasmakalvossa olevista välttämättömistä rasvahapoista, kuten arakidonihaposta tai dokosaheksaeenihaposta. Mielenkiintoista on, että aspiriini ja kolesterolia alentavat statiinit, mukaan lukien atorvastatiini, voivat indusoida tällaisten molekyylien synteesiä.
Siten trypanosidisten lääkkeiden ja loisten pysyvyydestä johtuvan tulehdusprosessin paranemista indusoivien lääkkeiden yhdistelmä voisi olla hyvä terapeuttinen strategia CD-taudin kroonisten seurausten estämiseksi.
Yleisesti vallitsee yksimielisyys siitä, että kroonista määrittelemätöntä CD:tä sairastavat aikuiset ovat populaatio, jolla on kiireellisimmät tarpeet uusien hoitojen kehittämiseksi, koska näille potilaille aiheutuu suurin sairaustaakka. Siten isännän tekijöiden (esim. herätetyn immuunireaktion) parantaminen voi lisätä tavanomaisen antichagasisen hoidon tehokkuutta, luultavasti pienentämällä annosta, lyhentämällä sen kestoa tai molemmilla. Atorvastatiinin terapeuttiset ja turvallisuusprofiilit tunnetaan hyvin, samoin kuin sen vaikutusmekanismi ja farmakologiset vaikutukset, mukaan lukien anti-inflammatoriset ominaisuudet, jotka ovat yhteiset muilla statiiniluokan jäsenillä. Tärkeää on, että vakavien haittatapahtumien vähäisyyden ja tehokkuuden vuoksi se on yksi yleisimmin käytetyistä statiineista nykyään. Atorvastatiinia 20-80 mg/vrk käytetään alentamaan ns. LDL-kolesterolia, joka osallistuu ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin patogeneesiin.
Siten tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida, onko atorvastatiini yhdistettynä antichagasisen hoidon kanssa turvallista ja tehokkaampaa yleisen tulehduksen vähentämisessä kuin antiparasiittihoito yksinään parantamalla endoteelin ja sydämen toimintoja.
Tämä konseptikoe on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu ja monikeskinen vaiheen II suunnittelulla. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi arvioidaan atorvastatiinin ja antichagasisen hoidon (nifurtimoksi tai bentsnidatsoli) yhdistelmän tehokkuus plasman tulehduksellisten sytokiinipitoisuuksien, liukoisten endoteelisolujen adheesiomolekyylien alentamiseksi ja sydämen toiminnan paranemisen vahvistamiseksi EKG- ja kaksi- mittainen kaikukardiogrammi.
Tämä kliininen tutkimus suoritetaan neljässä keskuksessa, jotka sijaitsevat Santiagon ja Valparaison kaupungeissa Chilessä. Kaikissa näissä keskuksissa on käynnissä vakiintuneet ohjelmat Chagas Controlille (PCC).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Juan D. Maya, Ph.D.
- Puhelinnumero: 56995030287
- Sähköposti: jdmaya@uchile.cl
Opiskelupaikat
-
-
Región Metropolitana
-
Quinta Normal, Región Metropolitana, Chile, 8520398
- Rekrytointi
- Hospital Felix Bulnes
-
Ottaa yhteyttä:
- Marisol Denegri, M.D.
- Puhelinnumero: 56 2 26817911
- Sähköposti: marisoldenegri@uchile.cl
-
Päätutkija:
- Marisol Denegri, M.D.
-
Santiago, Región Metropolitana, Chile, 8350533
- Rekrytointi
- Hospital San Juan de Dios
-
Ottaa yhteyttä:
- Edurne Urarte, MD
- Puhelinnumero: 56 2 26817911
- Sähköposti: eurarte@med.uchile.cl
-
Päätutkija:
- Edurne Urarte, MD
-
-
Valparaiso
-
Quillota, Valparaiso, Chile, 2260494
- Rekrytointi
- Hospital San Martin
-
Ottaa yhteyttä:
- Litzi Villalón, MD
- Puhelinnumero: 56322577603
- Sähköposti: litzi.villalon@gmail.com
-
Päätutkija:
- Litzi Villalon, MD
-
-
Valparaíso
-
Viña del Mar, Valparaíso, Chile, 2570017
- Rekrytointi
- Hospital Gustavo Fricke
-
Päätutkija:
- Litzi Villalon, MD
-
Ottaa yhteyttä:
- Alejandro Alarcon
- Puhelinnumero: 56322577603
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Yli 18-vuotiaat ja alle 50-vuotiaat aikuiset,
- joiden paino on yli 40 kg
- National Public Health Instituten (ISPCH) positiivinen perinteinen varmistusserologia T. cruzi -infektiolle, ja
- Positiivinen qPCR
- Sinulla on normaalit laboratorioarvot seuraaville parametreille: valkosolujen kokonaismäärä, verihiutaleiden määrä, kreatiinikinaasi (CK), alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST), kokonaisbilirubiini tai kreatiniini tai gamma-glutamyylitransferaasi (GGT) ) > 2 kertaa normaalin yläraja (X ULN);
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti, he eivät saa imettää ja heidän on käytettävä jatkuvasti erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko hoitovaiheen ajan.
- Kyky noudattaa kaikkia protokollakohtaisia seurantatestejä ja käyntejä ja sinulla on pysyvä osoite;
- Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumuslomake
Poissulkemiskriteerit:
- Chagasin taudin ruoansulatusmuodon merkit ja oireet;
- Krooninen sydämen Chagasin tauti vaihe II tai korkeampi;
- Akuutit tai krooniset sairaudet, kuten akuutit infektiot, HIV-infektio, diabetes, maksa- ja munuaissairaudet;
- Kilpirauhasen vajaatoiminta
- Lihashäiriöitä suvussa
- Aiempi sydänsairaus, joka ei liity Chagasin tautiin;
- Muodollinen vasta-aihe nifurtimoksin tai bentsnidatsolin saamiselle,
- Tunnettu yliherkkyys, allergia tai vakavia haittavaikutuksia atorvastatiinille, bentsnidatsolille tai nifurtimoksille;
- Aikaisempi Chagasin taudin hoitohistoria;
- Aiempi hoito atorvastatiinilla, lovastatiinilla, rosuvastatiinilla, simvastatiinilla tai millä tahansa muulla statiinilla;
- Antimikrobisten aineiden samanaikainen käyttö;
- Alkoholin tai huumeiden väärinkäytön historia;
- Mikä tahansa tila, joka estää suun kautta otettavan lääkityksen;
- CYP3A4-modifioijien samanaikainen tai suunniteltu käyttö;
- Familiaalinen lyhyt QT-oireyhtymä tai samanaikainen hoito lääkkeillä, jotka voivat lyhentää QT-aikaa.
- Epänormaalit laboratorioarvot seuraaville parametreille: valkosolujen kokonaismäärä, verihiutaleiden määrä, kreatiinikinaasi (CK), alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST), kokonaisbilirubiini tai kreatiniini tai gammaglutamyylitransferaasi (GGT) > 2 kertaa normaalin yläraja (X ULN);
- Raskaana oleminen tai imetys
- Kieltäytyminen erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käytöstä hoitovaiheen aikana.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: ATORVASTATIN 40
40 mg atorvastatiinia/vrk 120 päivän ajan P.O.
|
Atorvastatiini 40 mg/vrk suun kautta 120 päivän ajan
|
|
Kokeellinen: ATORVASTATIN 80
80 mg atorvastatiinia/vrk 120 päivän ajan P.O.
|
Atorvastatiinia suun kautta 80 mg/vrk 120 päivän ajan
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Lume/päivä 120 päivän ajan P.O.
|
Plaseboa suun kautta päivittäin 120 päivän ajan
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden potilaiden lukumäärä, joilla on muutos kroonisen kardiomyopatian vaiheessa
Aikaikkuna: Kaksitoista kuukautta
|
Arvioida, onko atorvastatiinin vaikutus yhdessä antiparasiittisen hoidon (NFX tai BZD) kanssa tehokkaampi kuin antiparasiittihoito yksinään estämään sydänsairauksien puhkeamista, mikä määräytyy etenemisen epäonnistumisena vaiheessa A-vaiheesta I Latinan mukaan. Amerikkalaiset ohjeet Chagasin kardiomyopatian diagnosointiin ja hoitoon (Andrade et al, Arq Bras Cardiol 2011; 97 Suppl 3:1-48.).
|
Kaksitoista kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
sytokiinien tasot plasmassa (pg/ml)
Aikaikkuna: Kaksitoista kuukautta
|
Tuumorinekroositekijän -α, γ-interferoni, IL-10, IL-1B, IL-4 ja IL-17A sytokiinien plasmatasot määritetään multipleksianalyysillä
|
Kaksitoista kuukautta
|
|
Endoteelin adheesiomolekyylien tasot plasmassa (pg/ml)
Aikaikkuna: Kaksitoista kuukautta
|
Solujenvälisen soluadheesiomolekyyli-1:n, vaskulaaristen soluadheesiomolekyylin-1:n ja E-selektiinin liukoisten muotojen plasmatasot määritettynä multipleksianalyysillä
|
Kaksitoista kuukautta
|
|
Niiden potilaiden osuus, joiden syke on muuttunut elektrokardiografisella tutkimuksella mitattuna
Aikaikkuna: Kaksitoista kuukautta
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus hoitoryhmissä, joilla on muutoksia sydämen sykkeessä verrattuna plaseboryhmään
|
Kaksitoista kuukautta
|
|
Niiden potilaiden osuus, joiden QT-ajan kesto on muuttunut (millisekuntia)
Aikaikkuna: Kaksitoista kuukautta
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus hoitoryhmissä, joilla on muutoksia repolarisaatiossa, määritettynä QT-ajan keston perusteella EKG:ssa verrattuna plaseboryhmään
|
Kaksitoista kuukautta
|
|
Niiden potilaiden osuus, joilla on poikkeavuuksia kammioiden sähkönjohtamisessa QRS-välin keston perusteella (millisekunteina)
Aikaikkuna: Kaksitoista kuukautta
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus hoitoryhmissä, joilla on muutoksia kammioiden johtumisessa, määritettynä QRS-välin keston perusteella EKG:ssa verrattuna plaseboryhmään
|
Kaksitoista kuukautta
|
|
Niiden potilaiden osuus, joilla on muutoksia kammioiden toiminnassa mitattuna kaikukardiografialla arvioiduilla ejektiofraktion prosentuaalisilla muutoksilla
Aikaikkuna: Kaksitoista kuukautta
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus hoitoryhmissä, joilla on muutoksia kammioiden toiminnassa, määritettynä ejektiofraktiolla, joka on laskettu käyttämällä kaikukardiografiaanalyysiä, verrattuna plaseboryhmään.
|
Kaksitoista kuukautta
|
|
Sydämen toiminnan biomarkkereiden tasot plasmassa (pg/ml)
Aikaikkuna: Kaksitoista kuukautta
|
Sydämen toiminnallinen vaurio, joka ilmenee aivojen natriureettisen peptidin (BNP) ja sydämen troponiini T:n (cTnT) plasmapitoisuuksien muutoksesta
|
Kaksitoista kuukautta
|
|
Parasiittikuorma verinäytteessä (loisten määrä/ml)
Aikaikkuna: Kaksitoista kuukautta
|
Parasiittikuorman määrittäminen veressä kvantitatiivisella polymeraasiketjureaktiomäärityksellä (qPCR)
|
Kaksitoista kuukautta
|
|
Vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus
Aikaikkuna: Kaksitoista kuukautta
|
Arvioida hoidon keskeyttämisen ilmaantuvuus vakavien haittavaikutusten vuoksi
|
Kaksitoista kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Juan D. Maya, Ph.D., Full Professor
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Infektiot
- Vektorivälitteiset sairaudet
- Parasiittiset sairaudet
- Alkueläininfektiot
- Trypanosomiaasi
- Euglenozoa-infektiot
- Tulehdus
- Chagasin tauti
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antimetaboliitit
- Kolesterolia ehkäisevät aineet
- Hypolipideemiset aineet
- Lipidejä säätelevät aineet
- Hydroksimetyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin estäjät
- Atorvastatiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- U1111-1267-3513
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Tutkimusprotokolla ja kliininen tutkimusraportti ovat saatavilla tukitietona kaikkien tästä tutkimuksesta johdettujen julkaisujen ohella.
Sisällyttämällä yksittäisen osallistujan tiedot arkistoon vuoden vientikiellon jälkeen viimeisen potilaan värväämisestä
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .