Atorwastatyna na zapalenie i czynność serca w przewlekłej chorobie Chagasa (ATOCHA)
Wpływ statyn (atorwastatyny) na stan zapalny i czynność serca u pacjentów z przewlekłą chorobą Chagasa: badania patofizjologiczne w wieloośrodkowej weryfikacji koncepcji
Choroba Chagasa, wywoływana przez pasożyta Trypanosoma cruzi, dotyka 7 milionów ludzi w Ameryce Łacińskiej, az powodu migracji za granicą. Diagnoza opiera się na podejrzeniu klinicznym i serologicznym wykryciu przeciwciał. Ocena serca jest niezbędna, ponieważ powikłania, w tym niewydolność serca i zaburzenia rytmu serca, są głównymi przyczynami niepełnosprawności i śmierci. Zajęcie serca tłumaczy się zależnym od pasożytów, immunologicznym uszkodzeniem mięśnia sercowego i mikrokrążenia.
Obecne leczenie polega na podawaniu nifurtimoksu lub benznidazolu, chociaż w fazie przewlekłej ich skuteczność jest niewielka i może wywołać ciężkie działania niepożądane, zmuszające do przerwania terapii. Dlatego znalezienie innowacyjnych podejść do poprawy skuteczności obecnych leków przeciwkagazowych poprzez modyfikację odpowiedzi zapalnej uczyniłoby obecne leczenie bardziej skutecznym.
Dowody przedkliniczne potwierdzają pogląd, że leki statynowe obniżające poziom cholesterolu, takie jak atorwastatyna, mogą przyczynić się do zmniejszenia stanu zapalnego serca, zmniejszenia aktywacji śródbłonka i poprawy czynności serca. Profile terapeutyczne i bezpieczeństwa atorwastatyny są dobrze znane, podobnie jak jej mechanizm działania, wspólny dla innych członków grupy statyn.
To badanie ma na celu ocenę, czy atorwastatyna w połączeniu z terapią przeciwkagazową jest bezpieczna i skuteczniejsza w zmniejszaniu ogólnego stanu zapalnego niż sama terapia przeciwpasożytnicza, poprzez poprawę funkcji śródbłonka i serca.
To badanie potwierdzające koncepcję będzie podwójnie ślepe, randomizowane i wieloośrodkowe z projektem fazy II. W tym celu zostanie oceniona skuteczność połączenia atorwastatyny z terapią przeciwkagazową (nifurtimoksem lub benznidazolem) w zmniejszaniu stężenia cytokin zapalnych w osoczu, rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych komórek śródbłonka oraz potwierdzenie poprawy funkcji serca za pomocą elektrokardiogramu i dwu- echokardiogram wymiarowy.
Badanie określi bezpieczeństwo i tolerancję połączenia atorwastatyny z terapią przeciwkagazową poprzez monitorowanie częstości występowania działań niepożądanych i przerwania terapii.
To badanie zostanie przeprowadzone na próbie 300 dorosłych pacjentów w czterech szpitalach zlokalizowanych w Santiago i Valparaiso w Chile.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Choroba Chagasa (CD) dotyka 7 milionów ludzi w 21 krajach endemicznych w Ameryce Łacińskiej i wzrasta w krajach nieendemicznych z powodu migracji. Programy kontrolne są przerywane, a obecna terapia jest ograniczona ze względu na niską skuteczność.
Zaproponowano różne biomarkery do oceny progresji, rokowania lub odpowiedzi na leczenie; ale żadna nie wykazała wystarczającej specyficzności, aby być złotym standardem w diagnostyce CD. Jednak mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP) i sercowa troponina T (cTnT) zostały zaproponowane jako przydatne biomarkery do przewidywania postępów w kierunku dysfunkcji lewej komory.
Przewlekła kardiomiopatia Chagasa (CCC) jest spowodowana zależnym od pasożytów uszkodzeniem mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym, które jest najbardziej krytycznym wyznacznikiem choroby, w której kluczową cechą jest reakcja regulatorowa T pomocnik 1/T pomocnik 2/T, gdzie równowaga między nadmiernymi cytokinami prozapalnymi (interferon-γ, czynnik martwicy nowotworów-α, IL-1β) i przeciwzapalnymi (IL-4, IL-10) ma kluczowe znaczenie dla rozwoju uszkodzeń serca. Również nieprawidłowości mikronaczyniowe i niedokrwienie wtórne do aktywacji płytek krwi i dysfunkcji śródbłonka, o czym świadczy wzrost cząsteczek adhezji komórkowej, międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej typu 1 (ICAM-1), cząsteczki adhezyjnej komórek naczyniowych (VCAM) i E-selektyny, w tym ich rozpuszczalnych form .
Leczenie CCC i strategie poprawy: W Chile leczenie etiologiczne CD w Chile odbywa się za pomocą 5-10 mg/kg/dzień nifurtimoksu (NFX) lub 5 mg/kg/dzień benznidazolu (BZD) przez 60 dni. Terapia farmakologiczna w fazie ostrej, chorobie wrodzonej i wczesnej fazie nieokreślonej ma zadowalającą skuteczność i jest uważana za leczniczą. Jednak trudniej jest ogłosić wyleczenie przewlekłej infekcji, ponieważ obecne dowody na skuteczność leku w tej fazie są słabe lub kontrowersyjne, zwłaszcza gdy bierze się pod uwagę śmiertelność.
Istnieją cząsteczki zaangażowane w naturalne ustąpienie stanu zapalnego. Te wyspecjalizowane mediatory sprzyjające rozwiązaniu obejmują kilka lipidów, które kontrolują wielkość i czas trwania miejscowego stanu zapalnego. Lipidy te pochodzą z niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych obecnych w błonie komórkowej, takich jak kwas arachidonowy lub kwas dokozaheksaenowy. Co ciekawe, aspiryna i statyny obniżające poziom cholesterolu, w tym atorwastatyna, mogą indukować syntezę takich cząsteczek.
Zatem połączenie leków trypanobójczych i leków indukujących ustąpienie procesu zapalnego wynikającego z uporczywości pasożyta może być rozsądną strategią terapeutyczną zapobiegającą przewlekłym konsekwencjom CD.
Panuje powszechna zgoda co do tego, że dorośli z przewlekłą nieokreśloną postacią CD są populacją o najpilniejszych potrzebach w zakresie opracowania nowych metod leczenia ze względu na największe obciążenie chorobowe tych pacjentów. Zatem poprawa czynników gospodarza (np. wywołanej reakcji immunologicznej) może zwiększyć skuteczność konwencjonalnej terapii przeciwkagazowej, prawdopodobnie przez zmniejszenie dawki, skrócenie czasu jej trwania lub jedno i drugie. Profil terapeutyczny i profil bezpieczeństwa atorwastatyny są dobrze znane, podobnie jak mechanizm działania i działania farmakologiczne, w tym właściwości przeciwzapalne, wspólne dla innych statyn. Co ważne, ze względu na niską częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych oraz skuteczność, jest jedną z najczęściej stosowanych obecnie statyn. 20-80 mg/dobę atorwastatyny stosuje się w celu obniżenia tzw. cholesterolu LDL biorącego udział w patogenezie miażdżycowej choroby układu krążenia.
Dlatego ta próba ma na celu ocenę, czy atorwastatyna w połączeniu z terapią przeciwkagazową jest bezpieczna i skuteczniejsza w zmniejszaniu ogólnego stanu zapalnego niż sama terapia przeciwpasożytnicza, poprzez poprawę funkcji śródbłonka i serca.
To badanie potwierdzające koncepcję będzie podwójnie ślepe, randomizowane i wieloośrodkowe z projektem fazy II. W tym celu zostanie oceniona skuteczność połączenia atorwastatyny z terapią przeciwkagazową (nifurtimoksem lub benznidazolem) w zmniejszaniu stężenia cytokin zapalnych w osoczu, rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych komórek śródbłonka oraz potwierdzenie poprawy funkcji serca za pomocą elektrokardiogramu i dwu- echokardiogram wymiarowy.
To badanie kliniczne zostanie przeprowadzone w czterech ośrodkach zlokalizowanych w miastach Santiago i Valparaiso w Chile. We wszystkich tych ośrodkach trwają dobrze ugruntowane Programy Kontroli Chagasa (PCC).
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Juan D. Maya, Ph.D.
- Numer telefonu: 56995030287
- E-mail: jdmaya@uchile.cl
Lokalizacje studiów
-
-
Región Metropolitana
-
Quinta Normal, Región Metropolitana, Chile, 8520398
- Rekrutacyjny
- Hospital Felix Bulnes
-
Kontakt:
- Marisol Denegri, M.D.
- Numer telefonu: 56 2 26817911
- E-mail: marisoldenegri@uchile.cl
-
Główny śledczy:
- Marisol Denegri, M.D.
-
Santiago, Región Metropolitana, Chile, 8350533
- Rekrutacyjny
- Hospital San Juan de Dios
-
Kontakt:
- Edurne Urarte, MD
- Numer telefonu: 56 2 26817911
- E-mail: eurarte@med.uchile.cl
-
Główny śledczy:
- Edurne Urarte, MD
-
-
Valparaiso
-
Quillota, Valparaiso, Chile, 2260494
- Rekrutacyjny
- Hospital San Martin
-
Kontakt:
- Litzi Villalón, MD
- Numer telefonu: 56322577603
- E-mail: litzi.villalon@gmail.com
-
Główny śledczy:
- Litzi Villalon, MD
-
-
Valparaíso
-
Viña del Mar, Valparaíso, Chile, 2570017
- Rekrutacyjny
- Hospital Gustavo Fricke
-
Główny śledczy:
- Litzi Villalon, MD
-
Kontakt:
- Alejandro Alarcon
- Numer telefonu: 56322577603
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Dorośli w wieku powyżej 18 lat i młodsi niż 50 lat,
- o wadze powyżej 40 kg
- Dodatnia konwencjonalna serologia potwierdzająca infekcję T. cruzi z Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego (ISPCH) oraz
- Pozytywny wynik qPCR
- Mieć prawidłowe wyniki badań laboratoryjnych następujących parametrów: całkowita liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, kinaza kreatynowa (CK), aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), bilirubina całkowita lub kreatynina lub transferaza gamma-glutamylowa (GGT) ) > 2-krotność górnej granicy normy (X GGN);
- Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy, nie mogą karmić piersią i muszą konsekwentnie stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia
- Zdolność do przestrzegania wszystkich określonych w protokole badań kontrolnych i wizyt oraz posiadanie stałego adresu;
- Podpisany pisemny formularz świadomej zgody
Kryteria wyłączenia:
- Oznaki i objawy przewodu pokarmowego postaci choroby Chagasa;
- Przewlekła choroba serca Chagasa w stadium II lub wyższym;
- Ostre lub przewlekłe schorzenia, takie jak ostre infekcje, historia zakażenia wirusem HIV, cukrzyca, choroby wątroby i nerek;
- niedoczynność tarczycy
- Historia rodzinna zaburzeń mięśniowych
- Istniejąca wcześniej choroba serca niezwiązana z chorobą Chagasa;
- Formalne przeciwwskazanie do przyjmowania nifurtimoksu lub benznidazolu,
- Znana historia nadwrażliwości, alergii lub ciężkich działań niepożądanych na atorwastatynę, benznidazol lub nifurtimoks;
- Historia wcześniejszego leczenia choroby Chagasa;
- Historia wcześniejszego leczenia atorwastatyną, lowastatyną, rozuwastatyną, symwastatyną lub jakąkolwiek inną statyną;
- Każde jednoczesne stosowanie środków przeciwdrobnoustrojowych;
- Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków;
- Każdy stan, który wyklucza leki doustne;
- Jednoczesne lub zamierzone stosowanie modyfikatorów CYP3A4;
- Historia medyczna rodzinnego zespołu krótkiego QT lub jednoczesna terapia lekami, które mogą skracać odstęp QT.
- Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dla następujących parametrów: całkowita liczba krwinek białych, liczba płytek krwi, kinaza kreatynowa (CK), aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), bilirubina całkowita lub kreatynina lub transferaza gamma-glutamylowa (GGT) > 2-krotność górnej granicy normy (X GGN);
- Bycie w ciąży lub karmienie piersią
- Odmowa stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas fazy leczenia.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Podwójnie
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: ATORWASTATYNA 40
40 mg atorwastatyny/dobę przez 120 dni P.O.
|
Doustne podawanie atorwastatyny w dawce 40 mg/dobę przez 120 dni
|
|
Eksperymentalny: ATORWASTATYNA 80
80 mg atorwastatyny/dzień przez 120 dni P.O.
|
Doustne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę przez 120 dni
|
|
Komparator placebo: Placebo
Placebo/dzień przez 120 dni P.O.
|
Doustne podawanie placebo codziennie przez 120 dni
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba pacjentów, u których wystąpiła zmiana fazy przewlekłej kardiomiopatii
Ramy czasowe: Dwanaście miesięcy
|
Ocena, czy efekt atorwastatyny w połączeniu z terapią przeciwpasożytniczą (NFX lub BZD) jest skuteczniejszy niż sama terapia przeciwpasożytnicza w zapobieganiu wystąpieniu zaburzeń serca, co określono na podstawie braku progresji w fazie z fazy A według I łac. Amerykańskie wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia kardiomiopatii Chagasa (Andrade i wsp., Arq Bras Cardiol 2011;97 Suppl 3:1-48.).
|
Dwanaście miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
poziomy cytokin w osoczu (pg/ml)
Ramy czasowe: Dwanaście miesięcy
|
Poziom cytokin czynnika martwicy nowotworu -α, interferonu -γ, IL-10, IL-1B, IL-4 i IL-17A w osoczu zostanie określony za pomocą analizy multipleksowej
|
Dwanaście miesięcy
|
|
Poziomy śródbłonkowych cząsteczek adhezyjnych w osoczu (pg/ml)
Ramy czasowe: Dwanaście miesięcy
|
Poziomy w osoczu rozpuszczalnych postaci cząsteczki adhezji międzykomórkowej-1, cząsteczki adhezji komórek naczyniowych-1 i selektyny E, określone za pomocą analizy multipleksowej
|
Dwanaście miesięcy
|
|
Odsetek pacjentów ze zmianą częstości akcji serca mierzoną badaniem elektrokardiograficznym
Ramy czasowe: Dwanaście miesięcy
|
Odsetek pacjentów w ramionach leczenia, u których wystąpiły zmiany częstości akcji serca w porównaniu z ramieniem placebo
|
Dwanaście miesięcy
|
|
Odsetek pacjentów ze zmianami długości odstępu QT (milisekundy)
Ramy czasowe: Dwanaście miesięcy
|
Odsetek pacjentów w ramionach leczenia, u których wystąpiły zmiany w repolaryzacji, określone na podstawie czasu trwania odstępu QT w elektrokardiogramie, w porównaniu z ramieniem placebo
|
Dwanaście miesięcy
|
|
Odsetek pacjentów z nieprawidłowościami w komorowym przewodnictwie elektrycznym określony przez czas trwania zespołu QRS (milisekundy)
Ramy czasowe: Dwanaście miesięcy
|
Odsetek pacjentów w ramionach leczenia, u których wystąpiły zmiany w przewodzeniu komorowym, określone na podstawie czasu trwania odstępu QRS w elektrokardiogramie, w porównaniu z ramieniem placebo
|
Dwanaście miesięcy
|
|
Odsetek pacjentów ze zmianami funkcji komór mierzony zmianami procentowej frakcji wyrzutowej oszacowanej za pomocą echokardiografii
Ramy czasowe: Dwanaście miesięcy
|
Odsetek pacjentów w ramionach leczenia, u których wystąpiły zmiany w czynności komór, określone na podstawie frakcji wyrzutowej obliczonej za pomocą analizy echokardiograficznej, w porównaniu z ramieniem placebo.
|
Dwanaście miesięcy
|
|
Stężenia biomarkerów czynności serca w osoczu (pg/ml)
Ramy czasowe: Dwanaście miesięcy
|
Uszkodzenie funkcji serca potwierdzone przez zmianę poziomu mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) i troponiny sercowej T (cTnT) w osoczu
|
Dwanaście miesięcy
|
|
Obciążenie pasożytami w próbce krwi (liczba pasożytów/ml)
Ramy czasowe: Dwanaście miesięcy
|
Określenie obciążenia pasożytami we krwi za pomocą ilościowego testu reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR)
|
Dwanaście miesięcy
|
|
Występowanie ciężkich zdarzeń niepożądanych
Ramy czasowe: Dwanaście miesięcy
|
Ocena częstości przerwania leczenia z powodu ciężkich zdarzeń niepożądanych
|
Dwanaście miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Juan D. Maya, Ph.D., Full Professor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Procesy patologiczne
- Infekcje
- Choroby przenoszone przez wektory
- Choroby pasożytnicze
- Infekcje pierwotniakowe
- Trypanosomoza
- Infekcje Euglenozoa
- Zapalenie
- Choroba Chagasa
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Inhibitory enzymów
- Antymetabolity
- Środki antycholesteremiczne
- Środki hipolipidemiczne
- Środki regulujące lipidy
- Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-CoA
- Atorwastatyna
Inne numery identyfikacyjne badania
- U1111-1267-3513
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Opis planu IPD
Protokół badania i raport z badania klinicznego będą dostępne jako informacje uzupełniające wraz ze wszystkimi publikacjami pochodzącymi z tego badania.
Poprzez włączenie Danych Uczestnika Indywidualnego do repozytorium po upływie okresu embarga jednego roku od rekrutacji ostatniego pacjenta
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .