Atorvastatine sur l'inflammation et la fonction cardiaque dans la maladie chronique de Chagas (ATOCHA)

La maladie de Chagas (MC) touche 7 millions de personnes dans 21 pays endémiques d'Amérique latine et augmente dans les pays non endémiques en raison de la migration. Les programmes de contrôle sont discontinus et la thérapie actuelle est limitée en raison de sa faible efficacité.

Différents biomarqueurs ont été proposés pour évaluer la progression, le pronostic ou la réponse au traitement ; mais, aucun n'a démontré une spécificité suffisante pour être un étalon-or pour le diagnostic de la MC. Cependant, le peptide natriurétique cérébral (BNP) et la troponine T cardiaque (cTnT) ont été proposés comme biomarqueurs utiles pour prédire les progrès vers la dysfonction ventriculaire gauche.

La cardiomyopathie chronique de Chagas (CCC) est causée par une lésion myocardique parasito-dépendante à médiation immunitaire, qui est le déterminant le plus critique de la maladie où la réponse régulatrice T helper 1/T helper 2 /T est une caractéristique cruciale, où l'équilibre entre un excès de cytokines pro-inflammatoires (interféron-γ, facteur de nécrose tumorale-α, IL-1β) et anti-inflammatoires (IL-4, IL-10) est critique pour le développement de lésions cardiaques. En outre, anomalies microvasculaires et ischémie secondaires à l'activation plaquettaire et à la dysfonction endothéliale, comme en témoignent les augmentations des molécules d'adhésion cellulaire Intercellular Adhesion Molecule type 1 (ICAM-1), Vascular Cell Adhesion Molecule (VCAM) et E-sélectine, y compris leurs formes solubles .

Traitement du CCC et stratégies d'amélioration : Au Chili, le traitement étiologique de la MC au Chili se fait avec 5-10 mg/kg/jour de nifurtimox (NFX) ou 5 mg/kg/jour de benznidazole (BZD) pendant 60 jours. La pharmacothérapie pendant la phase aiguë, la maladie congénitale et la phase précoce indéterminée a une efficacité satisfaisante et est considérée comme curative. Cependant, il est plus difficile de déclarer un remède pour une infection chronique car les preuves actuelles de l'efficacité des médicaments dans cette phase sont faibles ou controversées, en particulier lorsque la mortalité est prise en compte.

Il existe des molécules impliquées dans la résolution naturelle de l'inflammation. Ces médiateurs pro-résolution spécialisés comprennent plusieurs lipides qui contrôlent l'ampleur et la durée de l'inflammation locale. Ces lipides sont dérivés d'acides gras essentiels présents dans la membrane plasmique, tels que l'acide arachidonique ou l'acide docosahexaénoïque. Fait intéressant, l'aspirine et les statines hypocholestérolémiantes, dont l'atorvastatine, peuvent induire la synthèse de telles molécules.

Ainsi, une combinaison de médicaments trypanocides et de ceux induisant la résolution du processus inflammatoire dérivé de la persistance du parasite pourrait être une stratégie thérapeutique solide pour prévenir les conséquences chroniques de la MC.

Il existe un accord général sur le fait que les adultes atteints de MC chronique indéterminée sont la population ayant les besoins les plus urgents pour le développement de nouveaux traitements en raison du fardeau de maladie le plus élevé pour ces patients. Ainsi, l'amélioration des facteurs de l'hôte (par exemple, la réaction immunitaire déclenchée) peut augmenter l'efficacité de la thérapie antichagasique conventionnelle, probablement par une diminution de la dose, une diminution de sa durée, ou les deux. Les profils thérapeutiques et de sécurité de l'atorvastatine sont bien connus, tout comme son mécanisme d'action et ses actions pharmacologiques, y compris les propriétés anti-inflammatoires, partagées par les autres membres de la classe des statines. Fait important, en raison de la faible incidence d'événements indésirables graves et de son efficacité, c'est l'une des statines les plus largement utilisées aujourd'hui. 20 à 80 mg/jour d'atorvastatine sont utilisés pour diminuer le cholestérol dit LDL impliqué dans la pathogenèse de la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse.

Ainsi, cet essai vise à évaluer si l'atorvastatine, en association avec un traitement antichagasique, est sûre et plus efficace pour réduire l'inflammation générale qu'un traitement antiparasitaire seul, en améliorant les fonctions endothéliales et cardiaques.

Cet essai de preuve de concept sera en double aveugle, randomisé et multicentrique avec une conception de phase II. Pour atteindre cet objectif, il sera évalué l'efficacité de l'association de l'atorvastatine et de la thérapie antichagasique (nifurtimox ou benznidazole) pour réduire les taux plasmatiques de cytokines inflammatoires, molécules d'adhésion des cellules endothéliales solubles, et confirmer l'amélioration de la fonction cardiaque par électrocardiogramme et deux- échographie cardiaque dimensionnelle.

Cet essai clinique sera mené dans quatre centres situés dans les villes de Santiago et de Valparaiso, au Chili. Dans tous ces centres, des programmes bien établis de contrôle de Chagas (PCC) sont en cours.