Atorvastatine op ontsteking en hartfunctie bij chronische ziekte van Chagas (ATOCHA)

De ziekte van Chagas (CD) treft 7 miljoen mensen in 21 endemische landen in Latijns-Amerika en neemt als gevolg van migratie toe in niet-endemische landen. Controleprogramma's zijn discontinu en de huidige therapie is beperkt vanwege de lage werkzaamheid.

Er zijn verschillende biomarkers voorgesteld om de progressie, prognose of respons op behandeling te evalueren; maar geen enkele heeft voldoende specificiteit aangetoond om een ​​gouden standaard te zijn voor de diagnose van CD. Brain natriuretic peptide (BNP) en cardiale troponine T (cTnT) zijn echter voorgesteld als bruikbare biomarkers om de voortgang naar linkerventrikeldisfunctie te voorspellen.

Chronische Chagas-cardiomyopathie (CCC) wordt veroorzaakt door een parasietafhankelijke, immuungemedieerde myocardbeschadiging, die de meest kritische determinant is van de ziekte waarbij de T-helper 1/T-helper 2/T-regulerende respons een cruciaal kenmerk is, waarbij het evenwicht tussen overmatige pro-inflammatoire (Interferon-γ, tumornecrosefactor-α, IL-1β) en ontstekingsremmende (IL-4, IL-10) cytokines is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van hartschade. Ook microvasculaire afwijkingen en ischemie secundair aan activering van bloedplaatjes en endotheeldisfunctie, zoals blijkt uit toename van celadhesiemoleculen Intercellulair adhesiemolecuul type 1 (ICAM-1), vasculair celadhesiemolecuul (VCAM) en E-selectine, inclusief hun oplosbare vormen .

Behandeling van CCC en verbeteringsstrategieën: In Chili wordt de etiologische behandeling van CD in Chili gedaan met 5-10 mg/kg/dag nifurtimox (NFX) of 5 mg/kg/dag benznidazol (BZD) gedurende 60 dagen. Medicamenteuze therapie tijdens de acute fase, aangeboren ziekte en vroege onbepaalde fase heeft een bevredigende werkzaamheid en wordt als curatief beschouwd. Het is echter moeilijker om een ​​remedie voor chronische infectie te verklaren, omdat het huidige bewijs van de werkzaamheid van geneesmiddelen in deze fase zwak of controversieel is, vooral wanneer de mortaliteit in aanmerking wordt genomen.

Er zijn moleculen betrokken bij de natuurlijke oplossing van ontstekingen. Deze gespecialiseerde pro-oplossende mediatoren omvatten verschillende lipiden die de omvang en duur van lokale ontsteking beheersen. Deze lipiden zijn afgeleid van essentiële vetzuren die aanwezig zijn in het plasmamembraan, zoals arachidonzuur of docosahexaeenzuur. Interessant is dat aspirine en cholesterolverlagende statines, waaronder atorvastatine, de synthese van dergelijke moleculen kunnen induceren.

Een combinatie van trypanocidale geneesmiddelen en geneesmiddelen die de oplossing van het ontstekingsproces induceren, afgeleid van de persistentie van parasieten, zou dus een goede therapeutische strategie kunnen zijn om chronische gevolgen van de ziekte van Crohn te voorkomen.

Er is een algemene overeenstemming dat volwassenen met chronische onbepaalde coeliakie de populatie zijn met de meest urgente behoeften voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen vanwege de hoogste ziektelast voor deze patiënten. Het verbeteren van de factoren van de gastheer (bijvoorbeeld de opgewekte immuunreactie) kan dus de werkzaamheid van de conventionele antichagasische therapie verhogen, waarschijnlijk door een verlaging van de dosis, een verlaging van de duur ervan, of beide. De therapeutische en veiligheidsprofielen van atorvastatine zijn algemeen bekend, evenals het werkingsmechanisme en de farmacologische werking, waaronder de ontstekingsremmende eigenschappen, die worden gedeeld door de andere leden van de statineklasse. Belangrijk is dat vanwege de lage incidentie van ernstige bijwerkingen en werkzaamheid het tegenwoordig een van de meest gebruikte statines is. 20-80 mg/dag atorvastatine wordt gebruikt om het zogenaamde LDL-cholesterol, dat een rol speelt bij de pathogenese van atherosclerotische hart- en vaatziekten, te verlagen.

Dit onderzoek heeft dus tot doel te evalueren of atorvastatine, in combinatie met antichagasische therapie, veilig en doeltreffender is in het verminderen van algemene ontsteking dan een antiparasitaire therapie alleen, door de endotheel- en hartfuncties te verbeteren.

Deze proof-of-concept-studie zal dubbelblind, gerandomiseerd en multicentered zijn met een fase II-ontwerp. Om dit doel te bereiken, zal de werkzaamheid worden geëvalueerd van de combinatie van atorvastatine en antichagasische therapie (nifurtimox of benznidazol) om de inflammatoire cytokineplasmaspiegels en oplosbare endotheelceladhesiemoleculen te verminderen en de verbetering van de hartfunctie te bevestigen door middel van een elektrocardiogram en twee- dimensionaal echocardiogram.

Deze klinische proef zal worden uitgevoerd in vier centra in de steden Santiago en Valparaiso, Chili. In al die centra lopen gevestigde programma's voor Chagas Control (PCC).