Účinnost vitaminu E v HI/HA
9. prosince 2022 aktualizováno: Elizabeth A Rosenfeld, Children's Hospital of Philadelphia
Účinnost vitaminu E u hyperinzulinismu/hyperamonemického syndromu
Kongenitální hyperinzulinismus (HI) je vzácná porucha sekrece inzulinu z beta buněk slinivky břišní, která způsobuje přetrvávající a těžkou hypoglykémii počínaje narozením.
Syndrom hyperinzulinismu/hyperamonémie (HI/HA) je druhým nejčastějším typem vrozené HI a je způsoben aktivačními mutacemi glutamátdehydrogenázy (GDH).
Pacienti s HI/HA vykazují hyperinzulinemickou hypoglykémii nalačno, proteinem indukovanou hypoglykémii, hyperamonémii, záchvaty a mentální postižení nezávisle na hypoglykémii.
Tyto účinky jsou výsledkem abnormální aktivity GDH v beta buňkách, buňkách jater a ledvin, neuronech a astrocytech.
Jedinou dostupnou léčbou syndromu HI/HA je diazoxid, který působí na beta buňky a snižuje sekreci inzulínu, ale nemá žádný vliv na samotnou aktivitu GDH ani na jiné typy buněk.
Zůstává tedy významná neuspokojená potřeba zlepšených terapií této poruchy.
Preklinická data ukazují, že vitamin E inhibuje aktivitu GDH v lidských buněčných liniích a zlepšuje hypoglykémii nalačno na myším modelu GDH HI.
Údaje z pilotních studií ukazují, že suplementace vitaminu E střední dávkou je dobře snášena u dětí a dospělých se syndromem HI/HA při pokračování léčby diazoxidem.
Většina subjektů však nadále vykazovala proteinem indukovanou hyperinzulinemickou hypoglykémii.
Předpokládáme, že vyšší dávka vitaminu E bude inhibovat nadměrnou aktivitu GDH u subjektů se syndromem HI/HA, což povede ke zlepšení hyperinzulinemické hypoglykémie, snížení koncentrace amoniaku v krvi a snížení aktivity záchvatů.
Přehled studie
Postavení
Staženo
Intervence / Léčba
Detailní popis
Primárním cílem této studie je stanovit účinnou dávku vitaminu E ke snížení proteinem indukované hyperinzulinémie u subjektů se syndromem HI/HA. Sekundárními cíli je posouzení účinků vitaminu E na plazmatické koncentrace C-peptidu, sérové koncentrace alfa-tokoferolu, koncentrace amoniaku v krvi, hypoglykemické příhody a frekvenci záchvatů. Bude zkoumán vliv vitaminu E na hladiny glutamátu v mozku a výsledky elektroencefalogramu.
Tato jednoskupinová otevřená klinická studie zjišťování dávek bude používat uspořádání před a po pro porovnání klinických a laboratorních údajů před a po 2-3 týdnech eskalujících dávek perorální léčby vitaminem E u subjektů se syndromem HI/HA.
Tato ambulantní studie na jednom místě bude přijímat až 5 dospělých účastníků (ve věku 18 let nebo starších) se syndromem HI/HA.
Každá studijní návštěva se bude skládat z krevních testů, IV testu akutní inzulínové odpovědi na leucin (AIR), domácího glukometru a kontinuálního monitoru glukózy (CGM) a dotazníku o symptomech. Základní a závěrečné návštěvy budou také zahrnovat elektroencefalogram (EEG) a zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) s analýzou saturačního přenosu glutamátu chemickou výměnou (GluCEST). Po základním hodnocení, včetně 2týdenního zaváděcího období používání CGM, budou subjekty užívat dvakrát denně perorálně vitamin E (alfa-tokoferol) doma. Poté, co bylo dosaženo ustáleného stavu této dávky vitaminu E (tj. alespoň 2 týdny na dávce vitaminu E), subjekty se vrátí na další studijní návštěvu. Pokud neexistuje toxicita omezující dávku, pak se dávka vitaminu E dvakrát denně zvýší a subjekty se vrátí na následující studijní návštěvu po alespoň 2 týdnech. Pokud při této návštěvě není žádná toxicita omezující dávku, pak se dávka vitaminu E dvakrát denně znovu zvýší a subjekty se vrátí na poslední studijní návštěvu po alespoň 2 týdnech. Pokud je v kterémkoli bodě zjištěna toxicita, vitamin E bude přerušen a budou provedeny závěrečné procedury studijní návštěvy.
Typ studie
Intervenční
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
14 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
- Diagnóza HI/HA syndromu (na základě výsledku genetického testu glutamátdehydrogenázy 1 [GLUD1] a/nebo anamnézy hyperinzulinismu reagujícího na diazoxid s trvale zvýšenými koncentracemi amoniaku v krvi).
- Schopný polykat měkké gely.
- Informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Suplementace vitaminu E do 30 dnů před zápisem, včetně multivitaminů obsahujících vitamin E.
- Jedinci, kteří prodělali alergickou reakci na vitamín E.
- Při současné léčbě léky, o kterých je známo, že nepříznivě interagují s vitamínem E.
- Při souběžné léčbě léky, doplňkem nebo rostlinným přípravkem, o kterém je známo, že zvyšuje riziko krvácení, včetně protidestičkové nebo antikoagulační léčby.
- Známé zvýšené riziko krvácení (koagulopatie, hemofilie, defekt krevních destiček nebo porucha krevních destiček) na základě historie, známý nebo suspektní nedostatek vitaminu K, výchozí mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,5, výchozí protrombinový čas (PT) >1,5násobek horní hranice normálního výchozího parciálního tromboplastinového času (PTT) > 1,5násobek horní hranice normálního nebo výchozího abnormálního výsledku testu funkce krevních destiček (VerifyNow-Aspirin
- Známá porucha srážlivosti krve, včetně předchozích epizod hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během posledních 6 měsíců.
- Důkazy o závažné hematologické abnormalitě včetně těžké anémie (Hgb
- Abnormální skóre v nástroji pro hodnocení krvácení Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH) (>4 u mužů; >5 u žen).
- Plánovaný elektivní chirurgický výkon v průběhu studia.
- Důkaz o zdravotním stavu, který by mohl změnit výsledky nebo ohrozit interpretaci výsledků, včetně aktivní infekce, selhání ledvin, závažné dysfunkce jater, závažného respiračního nebo srdečního selhání.
- Jakékoli zkoumané užívání drog během 30 dnů před registrací.
- Současné použití analogu somatostatinu.
- Současné dodržování ketogenní diety.
- Březí nebo kojící samice. Ženy musí mít negativní těhotenský test z moči a musí používat přijatelnou metodu antikoncepce, včetně abstinence, bariérové metody (bránice nebo kondom), Depo-Provera nebo perorální antikoncepce po dobu trvání studie a minimálně 2 týdny. po poslední dávce studovaného léku.
- Subjekty, které podle názoru zkoušejícího mohou nevyhovovat studijním plánům nebo postupům.
- Nelze poskytnout informovaný souhlas (např. zhoršené poznávání nebo úsudek).
- Omezená znalost angličtiny.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Eskalace dávky vitaminu E
Subjekty budou užívat perorální doplněk vitamínu E (dl-alfa-tokoferol) dvakrát denně s jídlem obsahujícím tuk po dobu 6-9 týdnů.
Dávka se bude v průběhu studie zvyšovat každé 2-3 týdny (počáteční dávka 600 IU dvakrát denně, další dávka 1 200 IU dvakrát denně, konečná dávka 2 400 IU dvakrát denně).
Formulace zahrnují měkké gelové tobolky v dávkách 200, 400 a 1 000 IU.
|
Dvakrát denně perorální suplementace vitaminem E po dobu 6-9 týdnů.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
proteinem indukovaná hyperinzulinémie
Časové okno: 4-11 týdnů
|
Změna plochy koncentrace inzulínu v plazmě pod křivkou (AUC) během testu leucinem AIR po léčbě vitaminem E ve srovnání s předchozí.
|
4-11 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
střední koncentrace glukózy
Časové okno: 4-11 týdnů
|
Změna průměrné koncentrace glukózy detekovaná na kontinuálním monitoru glukózy (CGM) během intervalu studie po léčbě vitaminem E ve srovnání s dříve.
|
4-11 týdnů
|
|
podíl času stráveného s glukózou
Časové okno: 4-11 týdnů
|
Změna v poměru času stráveného s glukózou
|
4-11 týdnů
|
|
podíl času stráveného s glukózou
Časové okno: 4-11 týdnů
|
Změna v poměru času stráveného s glukózou
|
4-11 týdnů
|
|
hypoglykemické epizody
Časové okno: 4-11 týdnů
|
Změna frekvence hypoglykemických epizod (glukóza v plazmě
|
4-11 týdnů
|
|
proteinem indukované uvolňování C-peptidu
Časové okno: 4-11 týdnů
|
Změna plazmatické koncentrace C-peptidu pod křivkou (AUC) během leucinového AIR testu po léčbě vitaminem E ve srovnání s předchozí.
|
4-11 týdnů
|
|
vitamín E
Časové okno: 4-11 týdnů
|
Změna sérové koncentrace alfa-tokoferolu po léčbě vitaminem E ve srovnání s předchozí.
|
4-11 týdnů
|
|
amoniak
Časové okno: 4-11 týdnů
|
Změna koncentrace amoniaku v krvi po léčbě vitaminem E ve srovnání s předchozí.
|
4-11 týdnů
|
|
záchvaty
Časové okno: 4-11 týdnů
|
Změna frekvence záchvatů na základě dotazníku o symptomech po léčbě vitaminem E ve srovnání s dříve.
|
4-11 týdnů
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
počet účastníků s abnormalitami EEG
Časové okno: 8-11 týdnů
|
Změna elektrické aktivity mozku po léčbě vitamínem E ve srovnání s předchozí.
|
8-11 týdnů
|
|
mozkový glutamát
Časové okno: 8-11 týdnů
|
Změna koncentrace glutamátu, měřená pomocí procenta kontrastu GluCEST v mozku, po léčbě vitaminem E ve srovnání s dříve.
|
8-11 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Elizabeth A Rosenfeld, MD, Children's Hospital of Philadelphia
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Palladino AA, Stanley CA. The hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Rev Endocr Metab Disord. 2010 Sep;11(3):171-8. doi: 10.1007/s11154-010-9146-0.
- Snider KE, Becker S, Boyajian L, Shyng SL, MacMullen C, Hughes N, Ganapathy K, Bhatti T, Stanley CA, Ganguly A. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):E355-63. doi: 10.1210/jc.2012-2169. Epub 2012 Dec 28.
- Hsu BY, Kelly A, Thornton PS, Greenberg CR, Dilling LA, Stanley CA. Protein-sensitive and fasting hypoglycemia in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Pediatr. 2001 Mar;138(3):383-9. doi: 10.1067/mpd.2001.111818.
- Stanley CA, Baker L. Hyperinsulinism in infancy: diagnosis by demonstration of abnormal response to fasting hypoglycemia. Pediatrics. 1976 May;57(5):702-11.
- Li M, Smith CJ, Walker MT, Smith TJ. Novel inhibitors complexed with glutamate dehydrogenase: allosteric regulation by control of protein dynamics. J Biol Chem. 2009 Aug 21;284(34):22988-3000. doi: 10.1074/jbc.M109.020222. Epub 2009 Jun 15.
- Ferslew KE, Acuff RV, Daigneault EA, Woolley TW, Stanton PE Jr. Pharmacokinetics and bioavailability of the RRR and all racemic stereoisomers of alpha-tocopherol in humans after single oral administration. J Clin Pharmacol. 1993 Jan;33(1):84-8. doi: 10.1002/j.1552-4604.1993.tb03909.x.
- Treberg JR, Clow KA, Greene KA, Brosnan ME, Brosnan JT. Systemic activation of glutamate dehydrogenase increases renal ammoniagenesis: implications for the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 Jun;298(6):E1219-25. doi: 10.1152/ajpendo.00028.2010. Epub 2010 Mar 23.
- Kelly A, Ng D, Ferry RJ Jr, Grimberg A, Koo-McCoy S, Thornton PS, Stanley CA. Acute insulin responses to leucine in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Aug;86(8):3724-8. doi: 10.1210/jcem.86.8.7755.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Očekávaný)
1. listopadu 2022
Primární dokončení (Očekávaný)
1. března 2023
Dokončení studie (Očekávaný)
1. března 2023
Termíny zápisu do studia
První předloženo
3. prosince 2020
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
28. července 2021
První zveřejněno (Aktuální)
2. srpna 2021
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
13. prosince 2022
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
9. prosince 2022
Naposledy ověřeno
1. prosince 2022
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 20-018039
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Ne
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .