Eficácia da Vitamina E em HI/HA
9 de dezembro de 2022 atualizado por: Elizabeth A Rosenfeld, Children's Hospital of Philadelphia
Eficácia da Vitamina E na Síndrome de Hiperinsulinismo/Hiperamonemia
O hiperinsulinismo (HI) congênito é um distúrbio raro da secreção de insulina pelas células beta pancreáticas que causa hipoglicemia persistente e grave desde o nascimento.
A síndrome de hiperinsulinismo/hiperamonemia (HI/HA) é o segundo tipo mais comum de HI congênito e é causada por mutações ativadoras na glutamato desidrogenase (GDH).
Pacientes com HI/HA exibem hipoglicemia hiperinsulinêmica em jejum, hipoglicemia induzida por proteínas, hiperamonemia, convulsões e deficiência intelectual independente da hipoglicemia.
Esses efeitos resultam da atividade anormal do GDH nas células beta, células hepáticas e renais, neurônios e astrócitos.
O único tratamento disponível para a síndrome HI/HA é o diazóxido, que atua nas células beta para diminuir a secreção de insulina, mas não tem efeito na própria atividade do GDH ou em outros tipos de células.
Assim, permanece uma necessidade não satisfeita significativa de terapias melhoradas para este distúrbio.
Dados pré-clínicos mostram que a vitamina E inibe a atividade de GDH em linhagens de células humanas e melhora a hipoglicemia de jejum em um modelo de camundongo GDH HI.
Os dados do estudo piloto mostram que a suplementação de vitamina E com uma dose moderada é bem tolerada em crianças e adultos com síndrome HI/HA, continuando o tratamento com diazóxido.
No entanto, a maioria dos indivíduos continuou a exibir hipoglicemia hiperinsulinêmica induzida por proteína.
Nossa hipótese é que uma dose mais alta de vitamina E inibirá a hiperatividade de GDH em indivíduos com síndrome HI/HA, resultando em melhora da hipoglicemia hiperinsulinêmica, redução da concentração de amônia no sangue e diminuição da atividade convulsiva.
Visão geral do estudo
Status
Retirado
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo principal deste estudo é determinar uma dose eficaz de vitamina E para reduzir a hiperinsulinemia induzida por proteínas em indivíduos com síndrome HI/HA. Os objetivos secundários são avaliar os efeitos da vitamina E nas concentrações plasmáticas de peptídeo C, concentrações séricas de alfa-tocoferol, concentrações de amônia no sangue, eventos hipoglicêmicos e frequência de convulsões. O efeito da vitamina E nos níveis de glutamato cerebral e achados eletroencefalográficos serão explorados.
Este estudo clínico de descoberta de dose de grupo único aberto usará um desenho antes e depois para comparar dados clínicos e laboratoriais antes e depois de 2-3 semanas de doses crescentes de tratamento oral de vitamina E em indivíduos com síndrome HI/HA.
Este estudo ambulatorial de local único recrutará até 5 participantes adultos (18 anos de idade ou mais) com síndrome HI/HA.
Cada visita do estudo consistirá em exames de sangue, um teste de resposta aguda à insulina (AIR) de leucina, avaliação do medidor de glicose domiciliar e do monitor contínuo de glicose (CGM) e um questionário de sintomas. As visitas iniciais e finais também incluirão eletroencefalograma (EEG) e ressonância magnética cerebral (MRI) com análise de transferência de saturação de troca química de glutamato (GluCEST). Após as avaliações iniciais, incluindo um período inicial de 2 semanas de uso de CGM, os indivíduos tomarão vitamina E oral duas vezes ao dia (alfa-tocoferol) em casa. Após o estado estacionário dessa dose de vitamina E ter sido alcançado (ou seja, pelo menos 2 semanas com a dose de vitamina E), os indivíduos retornarão para a próxima visita do estudo. Se não houver toxicidade limitante da dose, a dose de vitamina E duas vezes ao dia será aumentada e os indivíduos retornarão para uma visita de estudo subsequente após pelo menos 2 semanas. Se não houver toxicidade limitante da dose nesta visita, a dose de vitamina E duas vezes ao dia será aumentada novamente e os indivíduos retornarão para uma visita final do estudo após pelo menos 2 semanas. Se a toxicidade for identificada em qualquer ponto, a vitamina E será descontinuada e os procedimentos finais da visita de estudo serão realizados.
Tipo de estudo
Intervencional
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens ou mulheres com idade ≥18 anos.
- Diagnóstico de síndrome HI/HA (com base no resultado do teste genético de glutamato desidrogenase 1 [GLUD1] e/ou história de hiperinsulinismo responsivo a diazóxido com concentrações de amônia no sangue persistentemente elevadas).
- Capaz de engolir softgels.
- Consentimento informado.
Critério de exclusão:
- Suplementação de vitamina E dentro de 30 dias antes da inscrição, incluindo multivitaminas contendo vitamina E.
- Indivíduos que tiveram uma reação alérgica à vitamina E.
- Em terapia concomitante com um medicamento conhecido por interagir adversamente com a vitamina E.
- Em terapia concomitante com um medicamento, suplemento ou remédio fitoterápico conhecido por aumentar o risco de sangramento, incluindo terapia antiplaquetária ou anticoagulante.
- Risco aumentado conhecido de sangramento (coagulopatia, hemofilia, defeito plaquetário ou distúrbio plaquetário) com base na história, deficiência conhecida ou suspeita de vitamina K, razão normalizada internacional (INR) basal > 1,5, tempo de protrombina (PT) basal > 1,5 vezes o limite superior de normal, tempo basal de tromboplastina parcial (PTT) > 1,5 vezes o limite superior do normal, ou resultado do teste de função plaquetária anormal basal (VerifyNow-Aspirin
- Distúrbio de coagulação conhecido, incluindo episódios anteriores de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos últimos 6 meses.
- Evidência de anormalidade hematológica grave, incluindo anemia grave (Hgb
- Pontuação anormal na Ferramenta de Avaliação de Sangramento da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH) (>4 se homem; >5 se mulher).
- Procedimento cirúrgico eletivo planejado durante o período do estudo.
- Evidência de uma condição médica que pode alterar os resultados ou comprometer a interpretação dos resultados, incluindo infecção ativa, insuficiência renal, disfunção hepática grave, insuficiência respiratória ou cardíaca grave.
- Qualquer uso de drogas experimentais dentro de 30 dias antes da inscrição.
- Uso atual de análogo de somatostatina.
- Adesão atual a uma dieta cetogênica.
- Fêmeas grávidas ou lactantes. As mulheres devem ter um teste de gravidez de urina negativo e devem usar um método aceitável de contracepção, incluindo abstinência, um método de barreira (diafragma ou preservativo), Depo-Provera ou um contraceptivo oral, durante a duração do estudo e no mínimo 2 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
- Indivíduos que, na opinião do Investigador, podem não estar em conformidade com os cronogramas ou procedimentos do estudo.
- Incapaz de fornecer consentimento informado (por exemplo, cognição ou julgamento prejudicados).
- Proficiência limitada em inglês.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Aumento da Dose de Vitamina E
Os indivíduos tomarão um suplemento oral de vitamina E (dl-alfa-tocoferol) duas vezes ao dia com uma refeição contendo gordura por 6-9 semanas.
A dose será aumentada a cada 2-3 semanas ao longo do estudo (dose inicial 600 UI duas vezes ao dia, próxima dose 1.200 UI duas vezes ao dia, dose final 2.400 UI duas vezes ao dia).
As formulações incluem cápsulas softgel em doses de 200, 400 e 1.000 UI.
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Suplementação oral duas vezes ao dia com vitamina E por 6-9 semanas.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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hiperinsulinemia induzida por proteína
Prazo: 4-11 semanas
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Alteração na área de concentração plasmática de insulina sob a curva (AUC) durante o teste de leucina AIR após o tratamento com vitamina E em comparação com antes.
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4-11 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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concentração média de glicose
Prazo: 4-11 semanas
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Alteração na concentração média de glicose detectada no monitor contínuo de glicose (CGM) durante o intervalo do estudo após o tratamento com vitamina E em comparação com antes.
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4-11 semanas
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proporção de tempo gasto com glicose
Prazo: 4-11 semanas
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Mudança na proporção do tempo gasto com glicose
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4-11 semanas
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proporção de tempo gasto com glicose
Prazo: 4-11 semanas
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Mudança na proporção do tempo gasto com glicose
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4-11 semanas
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episódios de hipoglicemia
Prazo: 4-11 semanas
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Mudança na frequência de episódios de hipoglicemia (glicose plasmática
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4-11 semanas
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liberação de peptídeo C induzida por proteína
Prazo: 4-11 semanas
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Alteração na área de concentração plasmática de peptídeo C sob a curva (AUC) durante o teste de leucina AIR após o tratamento com vitamina E em comparação com antes.
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4-11 semanas
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vitamina E
Prazo: 4-11 semanas
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Alteração na concentração sérica de alfa-tocoferol após o tratamento com vitamina E em comparação com antes.
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4-11 semanas
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amônia
Prazo: 4-11 semanas
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Mudança na concentração de amônia no sangue após o tratamento com vitamina E em comparação com antes.
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4-11 semanas
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convulsões
Prazo: 4-11 semanas
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Mudança na frequência de convulsões, com base no questionário de sintomas, após o tratamento com vitamina E em comparação com antes.
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4-11 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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número de participantes com anormalidades de EEG
Prazo: 8-11 semanas
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Mudança na atividade elétrica do cérebro após o tratamento com vitamina E em comparação com antes.
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8-11 semanas
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glutamato cerebral
Prazo: 8-11 semanas
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Alteração na concentração de glutamato, medida pelo contraste percentual de GluCEST cerebral, após o tratamento com vitamina E em comparação com antes.
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8-11 semanas
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Elizabeth A Rosenfeld, MD, Children's Hospital of Philadelphia
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Palladino AA, Stanley CA. The hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Rev Endocr Metab Disord. 2010 Sep;11(3):171-8. doi: 10.1007/s11154-010-9146-0.
- Snider KE, Becker S, Boyajian L, Shyng SL, MacMullen C, Hughes N, Ganapathy K, Bhatti T, Stanley CA, Ganguly A. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):E355-63. doi: 10.1210/jc.2012-2169. Epub 2012 Dec 28.
- Hsu BY, Kelly A, Thornton PS, Greenberg CR, Dilling LA, Stanley CA. Protein-sensitive and fasting hypoglycemia in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Pediatr. 2001 Mar;138(3):383-9. doi: 10.1067/mpd.2001.111818.
- Stanley CA, Baker L. Hyperinsulinism in infancy: diagnosis by demonstration of abnormal response to fasting hypoglycemia. Pediatrics. 1976 May;57(5):702-11.
- Li M, Smith CJ, Walker MT, Smith TJ. Novel inhibitors complexed with glutamate dehydrogenase: allosteric regulation by control of protein dynamics. J Biol Chem. 2009 Aug 21;284(34):22988-3000. doi: 10.1074/jbc.M109.020222. Epub 2009 Jun 15.
- Ferslew KE, Acuff RV, Daigneault EA, Woolley TW, Stanton PE Jr. Pharmacokinetics and bioavailability of the RRR and all racemic stereoisomers of alpha-tocopherol in humans after single oral administration. J Clin Pharmacol. 1993 Jan;33(1):84-8. doi: 10.1002/j.1552-4604.1993.tb03909.x.
- Treberg JR, Clow KA, Greene KA, Brosnan ME, Brosnan JT. Systemic activation of glutamate dehydrogenase increases renal ammoniagenesis: implications for the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 Jun;298(6):E1219-25. doi: 10.1152/ajpendo.00028.2010. Epub 2010 Mar 23.
- Kelly A, Ng D, Ferry RJ Jr, Grimberg A, Koo-McCoy S, Thornton PS, Stanley CA. Acute insulin responses to leucine in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Aug;86(8):3724-8. doi: 10.1210/jcem.86.8.7755.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
1 de novembro de 2022
Conclusão Primária (Antecipado)
1 de março de 2023
Conclusão do estudo (Antecipado)
1 de março de 2023
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
3 de dezembro de 2020
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
28 de julho de 2021
Primeira postagem (Real)
2 de agosto de 2021
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
13 de dezembro de 2022
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
9 de dezembro de 2022
Última verificação
1 de dezembro de 2022
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 20-018039
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Não
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
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